基于有限元模型探討消痔靈注射液對直腸黏膜內脫垂型排便困難的作用機制

柯敏輝，李雪玉，鄭霞霞，鄭鳴霄

（福建中醫藥大學附屬第二人民醫院，福建 福州350003）

直腸黏膜內脫垂（internal rectal prolapsed，IRP）是誘發出口梗阻型便秘的常見病因之一，多有排便困難、排便不盡感、肛門墜脹感等臨床表現，且癥狀的輕重與內脫垂程度呈正比。隨著人口老年化不斷加劇，IRP發病率也逐年升高，嚴重影響人們的生活質量［1-4］。消痔靈注射術具有費用低廉、操作簡便、創傷小等優點［5］，是目前應用較廣的治療方法。本團隊前期研究證明直腸組織生物力學性質的改變是消痔靈注射治療IRP的機制之一［6］，故而本研究將基于有限元模型進行直腸黏膜的生物力學分析，探討消痔靈注射液對IRP型排便困難的可能作用機制，現將結果報告如下。

1 實驗材料

1.1 實驗動物1月齡健康新西蘭兔，體質量0.7～0.8 kg，雄性，分別編號，由上海松聯實驗動物養殖場提供，許可證號：SCXK（滬）2017-0008，實驗期間飼養于福建省中醫藥科學院比較醫學研究中心動物房。

1.2 實驗藥品 消痔靈注射液（吉林省集安益盛藥業股份有限公司）；0.5%利多卡因注射液（浙江誠意藥業有限公司）；無水酒精（上海南翔試劑有限公司）；生大黃液、番瀉葉液由福建中醫藥大學附屬第二人民醫院提供。

1.3 實驗儀器AGIC-20KN萬能材料試驗機（日本島津公司）；JXB-D 50倍讀數顯微鏡（上海長方光學儀器有限公司）；SUPER-SAP有限元軟件（美國ALGOR公司）。

2 實驗方法

2.1 分組 將90只兔按隨機數字表法分為空白組、模型組和治療組，每組各30只，各組再隨機分為20、40、60 d組各10只。

2.2 造模 空白組兔正常飼養，模型組和治療組均需進行IRP兔造模。參照文獻［7］中IRP兔造模方法與評定標準，采用中藥生大黃液和番瀉葉液灌胃、站立與無水酒精肛周注射聯合造模，并選取造模時間為20、40、60 d分別對應直腸黏膜內脫垂的初期、中期和晚期。具體操作如下：①中藥灌胃：根據兔糞便質調節大黃與番瀉葉灌胃量，運用12號硅膠管灌胃致兔緩瀉，各組分別連續灌胃20、40、60 d。②兔站立：將兔置于與其腹圍相近、高度是兔長度3倍的圓筒塑料管中，將塑料管斜置，兔后肢末端能接觸地面，造模前2周每只兔每日站立4 h，造模期間每日站立6 h，各組分別連續站立20、40、60 d。③無水酒精肛周注射：在中藥灌胃前1天，將兔固定，碘伏消毒兔肛周組織，于截石位3、9點距肛緣0.5 cm，平行于肛管方向注射，每點無水酒精注射量0.3 mL（注射前需回抽，勿將藥液注入血管，注射深度以1 cm為宜）。

2.3 干預 空白組與模型組予正常飼養，治療組造模后進行消痔靈注射術。消痔靈注射術操作：術前常規肛周備皮，水合氯醛兔耳緣靜脈麻醉后，固定四肢取仰臥位，常規碘伏消毒肛周及直腸黏膜后鋪無菌洞巾，緩慢納入涂有凡士林的肛門鏡（兩葉內窺鏡），暴露兔直腸黏膜，用2.5 mL注射器抽取1∶1消痔靈注射液（消痔靈10 mL與0.5%利多卡因10 mL配置），于不同點位的脫垂黏膜處，沿平行于肛管直腸方向，以5號長針頭于脫垂隆起中點位置進針（黏膜下層處），回抽無血液后，注入消痔靈至黏膜呈蒼白充盈為度，每點注射0.2～0.5 mL，注射總量0.8～1.5 mL，注射完畢棉簽納入肛內按摩，使藥液均勻充分吸收。術畢，消毒肛周及直腸黏膜，將兔送回兔籠。

2.4 標本取材 治療組術后正常飼養10 d后與空白組和模型組同時取材。水合氯醛兔耳緣靜脈麻醉后，以組織剪于IRP兔肛門直腸外緣周圍分離出直腸，沿直腸縱軸取部分直腸組織，用特制刀片清除直腸黏膜層與黏膜下層以外的組織后，制成長10 mm、寬2 mm的標本。

2.5 檢測方法與指標 參照文獻［8］，先通過萬能材料試驗機和50倍讀數顯微鏡測算出標本的楊氏彈性模量、泊松比與剪切彈性模量等力學指標，再將數據輸入由SUPER-SAP有限元軟件建立的兔肛門直腸有限元模型（該模型由15層平面圖組成，內含1 342個單元、1 800個節點），設定施加1 N方向平行于直腸黏膜表面與垂直向下的力，計算出肛管直腸角平面附近不同節點在直腸縱軸的綜合應力與位移量。節點選擇：①肛管直腸角平面的節點，在第11層于腹側、中間位與背側選擇同一橫斷位不同冠狀位的3個節點，分別對應為651、657與663節點；②肛管直腸角平面上層的節點，在第14層（黏膜內脫垂相對顯著處）于腹側、中間位與背側選擇同一橫斷位不同冠狀位的3個節點，分別對應為846、852與858節點，具體節點位置見圖1。

圖1 兔肛門直腸有限元模型圖

2.6 統計學方法 采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據處理。計量資料符合正態分布以（x±s）表示，采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。

3 結 果

3.1 3 組在肛管直腸角平面附近不同節點的綜合應力比較 見表1與表2。

表1 3組在第11層的綜合應力比較（x±s）MPa

表2 3組在第14層的綜合應力比較（x±s）MPa

3.2 3 組在肛管直腸角平面附近不同節點的位移量比較 見表3和表4。

表3 3組在第11層的位移量比較（x±s）mm

表4 3組在第14層的位移量比較（x±s）mm

4 討 論

IRP是指排便時近心側直腸黏膜全部或部分折入遠心側直腸腔或肛管內而不出肛門［9］，屬中醫學“脫肛”范疇，主要病機為氣虛下陷，固攝失職［10］。消痔靈注射液主要作用成分為五倍子、明礬，二者味酸、澀，依據“酸可收斂，澀可固脫”的特性，從而具有收斂、固脫的作用［11-12］，治療IRP的療效顯著［13-14］。目前對消痔靈作用機制的研究，主要從組織結構改變方向研究，認為消痔靈通過注射至直腸黏膜下層，因其產生的無菌性炎癥使周圍組織發生纖維化，進而脫垂的黏膜與肌層粘連固定，使直腸黏膜復位，解除梗阻因素，從而起到治療作用［15-16］。而今尚未有從生物力學角度分析消痔靈治療IRP型便秘的作用機制，這也是本次實驗的研究目的。

在排便過程中，直腸及周圍組織的協同作用促使糞便向下移動，但因糞便與直腸黏膜緊密接觸，彼此間產生向上的阻力，即摩擦力，而綜合應力是指截面單位面積上（節點）的摩擦力之和［17］。當糞便與直腸間的綜合應力增大，為使糞便順利排出，則需要加大排便作用力，因而患者感覺排便困難。而摩擦力的大小與摩擦系數密切相關，參考《理論力學》中關于“庫侖摩擦定律”的論述［18］，即兩個相互接觸的物體，其中一個物體的彈性模量增大，那么它們之間的摩擦系數減小，使另一個物體更容易通過其表面；反之，彈性模量減小，摩擦系數增大，兩物體之間更難移動。根據此理論，通過改變直腸黏膜的彈性模量，可影響節點綜合應力的大小。前期研究結果顯示，造模后直腸黏膜的彈性模量減少，而在消痔靈注射后彈性模量增大；并且，直腸黏膜的位移量與彈性模量呈負相關，而位移量的變化也反應了脫垂的輕重程度，位移量增大，脫垂病情加重，位移量減少，脫垂病情好轉［19-20］。本研究結果顯示，與空白組比較，造模后直腸黏膜的位移量均增大，651節點的綜合應力降低，其余節點的綜合應力均升高。其中651節點位于肛管直腸角腹側轉折點，其促進排便的作用力與摩擦力方向一致，當651節點的綜合用力下降，排便推力也下降；其余節點的綜合應力升高表示相較于正常兔，IRP兔排便時阻力更高，糞便更難排出。而在消痔靈注射治療IRP兔后，直腸黏膜的位移量均減少，降低的綜合應力（651節點）出現升高，其余節點的綜合應力均降低，即治療后排便推力升高，阻力下降，糞便更容易通過直腸，因而便秘癥狀得到改善。

本研究還發現，IRP兔經過消痔靈注射液治療后大多數節點的生物力學表現較空白組更優，這也表明消痔靈近期的治療效果較好。但仍有少數節點高于空白組，如治療組在20 d和40 d的852節點綜合應力高于空白組；治療組與空白組在60 d的858節點綜合應力差異無統計學意義，846和852節點綜合應力高于空白組。其結果表明，消痔靈的療效在不同節點有差異，這可能與注射的方法、部位、劑量等因素有關，或可影響后期的復發情況，因而對消痔靈的注射技術有一定要求，也可結合生物力學引導臨床治療，有利于提高療效和降低復發率。因研究時間限制，本研究尚無法比較消痔靈的遠期療效，尚待后續深入探索。

空白組不同造模時間的各節點綜合應力及位移量的比較，651節點的綜合應力比較為20 d＜40 d＜60 d，其余節點的綜合應力及位移量比較為60 d＜40 d＜20 d。因實驗期間兔年齡為1～3個月，相當于人的1～10歲兒童階段，直腸組織還處于生長發育期［17］，所以651節點的綜合應力呈增長趨勢，其他節點的綜合應力和位移量呈下降趨勢。并且在造模后或治療后，其相關生物力學指標仍呈增長或下降趨勢，但在造模后期因直腸黏膜層出現重度炎細胞浸潤、黏膜下層血管重度擴張等病理改變，直腸黏膜的彈性模量下降趨勢大于增長趨勢［24］。而不同造模時間模型組的651節點綜合應力比較為20 d＜60 d＜40 d，其他節點的綜合應力及位移量比較為40 d＜60 d＜20 d，其中20 d組651節點綜合應力最低，但其余節點的綜合應力和位移量最高，40 d組的情況正好相反，這也解釋了建立IRP兔模型的時長為何選擇60 d。同時，不同造模時間治療組651節點的綜合應力比較為20 d＜40 d＜60 d，其余節點的綜合應力及位移量比較為60 d＜40 d＜20 d，即結合直腸的生長發育因素，消痔靈的治療效果逐漸提高。基于此，對于青少年兒童的IRP患者，或可考慮優先選擇消痔靈注射療法，不僅治療效果顯著，還可避免其他術式對直腸結構、功能的損傷。因本次實驗未有中老年階段動物，對驗證消痔靈治療中老年患者的療效方面有一定局限性。

基于有限元模型分析直腸黏膜的生物力學變化，為造模后脫垂情況和治療后恢復情況提供客觀指標，因IRP患者排便費力、排便不盡感及肛門墜脹等癥多為患者主觀感受，而實驗動物無法自由表達，若需研究某方法對IRP的治療效果，可從調節直腸的生物力學指標方向研究。

綜上所述，消痔靈對IRP兔有較好的療效，其作用機制可能是通過調節直腸組織的力學性質來緩解排便困難、排便不盡感、肛門墜脹感等癥狀，起到治療IRP型排便困難的作用。