腦淀粉樣血管病并腦出血4例

張蕊蕊，羅 科，車小雙，田淑燕，王秀玉，張學東，溫文娟

例1女性，67歲，突發意識不清、昏迷。顱腦CT示左側枕頂葉腦出血并破入腦室。術中見左頂葉機化血塊伴畸形血管團樣組織。例2男性，75歲，無明顯誘因出現意識不清。顱腦CT示左側腦出血。術中見左側額頂皮層下血腫，腦皮層血管出血，皮層及血腫質地較硬，考慮血管淀粉樣變性，不排除血管畸形。例3女性，66歲，無明顯誘因頭痛、意識不清。頭顱CT示右側顳頂枕葉出血，中線移位(圖1)。術中見腦內血腫自皮層破入硬膜下，血腫與部分腦組織混雜。例4女性，77歲，無明顯誘因出現意識不清。顱腦CT示右側腦出血、硬膜下血腫。術中見腦皮層及皮層下血腫，血塊組織較硬，考慮腦血管淀粉樣變性。其中例3有高血壓病史(2級，高危)。

圖1 軸位CT顯示右側顳頂枕葉并蛛網膜下腔出血(←)，周圍可見水腫帶

病理檢查眼觀：例1～3均為暗紅色不規則碎組織，例3另可見不規則腦組織，切面局部呈暗紅色，其余腦實質灰質與白質分界尚清；例4為不規整腦組織，腦回間可見凝血塊，腦組織切面呈灰黃、灰紅色，質軟。鏡檢：4例均可見蛛網膜下腔彌漫性出血，例1、2蛛網膜下腔內大口徑血管壁中膜及外膜可見均質紅染物質，4例軟腦膜及腦皮質中小口徑管壁全層可見均質紅染物質(圖2)，例1、4血管可見“雙管”狀結構(圖3)，多根血管出現纖維蛋白樣壞死(圖4)，例1、3、4腦實質內可見“老年斑”形成(圖5)，并可見血管周圍微出血。免疫表型及特殊染色：血管內皮表達CD34及CD31，部分表達缺失。血管壁SMA表達不連續、減少甚至消失。彈力纖維染色示血管壁彈力纖維減少或缺如，血管壁內紅染物質剛果紅染色呈磚紅色，偏振光顯微鏡下呈蘋果綠。Aβ42與Aβ40均于血管壁內呈陽性，Aβ42表達于腦實質內淀粉樣“老年斑”內(圖6)。

病理診斷：腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy, CAA)并發腦出血。

討論CAA分為家族性及散發性病例，家族性病例往往病情較重、發病更早，為常染色體顯性遺傳病，而散發性病例具有偶發性及老齡化傾向。

CAA的發病機制是Aβ蛋白沉積于軟腦膜及腦皮質血管，一般不伴有全身系統性淀粉樣物質沉積。Aβ蛋白是淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein, APP)的水解產物，可以產生在正常人體中[1]，其產生和清除之間的不平衡被認為是淀粉樣沉積物形成的關鍵因素。Aβ蛋白最初主要沉積在血管的中膜和外膜。隨著沉積增加及平滑肌的破壞，蛋白可滲透到管壁全層，形成雙管結構、微動脈瘤、多發微小動脈叢、閉塞性洋蔥皮樣內膜，并發生纖維蛋白樣壞死和血管周圍滲漏[1]。血管周圍微小出血灶可能發展為有臨床癥狀的腦葉出血，其是診斷CAA的重要線索。Aβ蛋白于HE染色下呈無結構的嗜伊紅顆粒，剛果紅染色后在偏振光顯微鏡下呈黃綠色雙折光[2]。目前借助Aβ單克隆抗體標記，Aβ蛋白已成為診斷CAA較敏感的指標之一[3]。Aβ42蛋白除了在腦實質老年斑內沉積以外，Aβ42與Aβ40蛋白還廣泛存在于血管壁內。患者腦脊液內Aβ42/40蛋白水平下降，有可能成為CAA臨床診斷之前的預測標志物，實現對該疾病較早的干預[4]。

CAA的臨床診斷包括以下幾種情況：確診的CAA、病理學支持可能的CAA以及臨床診斷可能的和可疑的CAA[5-6]。本組例1、2及4均符合“病理學支持可能的CAA”診斷。CAA通常表現為血壓正常的老年患者非創傷性出血，包括硬腦膜下、蛛網膜下腔及腦室內出血，可伴有皮質表面含鐵血黃素沉著癥[7]。本文例3雖有高血壓病史，但其鏡下以血管淀粉樣變為突出特點，并且其出血位于腦表面，所以不能排除CAA的診斷；對于臨床診斷可能或可疑的CAA，影像學診斷尤為重要，其神經影像學改變主要包括腦微出血、腦白質高信號、擴大的血管周圍間隙和皮質表面含鐵血黃素沉積等[8]。

鑒別診斷：(1)高血壓性腦出血，腦動脈硬化有動脈壁玻璃樣變性及動脈粥樣硬化改變；主要位于腦皮質深層，且出血通常破入腦深部腔室。CAA相關腦葉出血的分布部位多表淺，臨床表現常為多發性、反復性腦葉出血，易破入蛛網膜下腔。(2)腦動靜脈畸形破裂：腦動靜脈畸形是青年腦血管疾病的主要病因，影像學可顯示供血動脈、畸形血管團及引流靜脈。該病組織學可見畸形血管組織，供血動脈內膜不規則增厚、管壁狹窄或閉塞，靜脈管壁菲薄，可發生玻璃樣變性。管腔內可見血栓及鈣化，可與腦組織混雜性生長。病變周圍腦組織缺血性萎縮伴膠質細胞增生，有時伴陳舊性出血，可借助CD31、SMA及彈力纖維染色進行輔助診斷。(3)CAA所致的腦出血還應與腦動脈瘤鑒別，顱內動脈瘤指顱內動脈局部擴張膨大，膨大部分管壁可存在內彈力層及中層破壞。影像學示腦動脈瘤常形狀不規則，腦動脈瘤破裂部位多為瘤頂部。

CAA與認知障礙顯著相關，其發病機制可能源于Aβ蛋白沉積，Aβ蛋白在細胞外基質沉積后具有很強的神經毒作用[1]。CAA的特殊亞型CAA相關炎癥(CAA-I)可出現更典型的認知障礙表現，主要為快速進展性認知功能障礙、頭痛、行為異常和癲癇發作等[9]。

CAA可增加出血性卒中患者的復發風險，目前尚無局限腦葉微出血或CAA患者抗栓治療與未來獲益風險的大樣本前瞻性研究，臨床仍需個體化評估抗栓的必要性和出血風險，以采取合理的治療決策[10]。