PMP22相關性周圍神經病的臨床及遺傳學特點

朱嘯巍 鐘 平△ 欒興華

1）安徽醫科大學附屬宿州醫院，宿州 安徽234000 2）上海交通大學附屬第六人民醫院，上海200233

周圍髓鞘蛋白22基因（peripheral myelin protein-22，PMP22）位于染色體17p11.2，長度為40 kb，由人類保守的6個外顯子組成，編碼周圍髓鞘蛋白22（PMP22）。PMP22蛋白主要在Schwann細胞表達，且只在周圍神經系統中出現［1］。PMP22基因熱點突變集中在CMT1A-REP序列，由17p11.2近端和遠端的2個24 kb序列組成，該區多以重復或缺失突變為主。

PMP22相關性周圍神經病是一組以PMP22基因突變導致的遺傳性周圍神經病，主要有3種致病突變類型，包括PMP22重復突變、缺失突變及點突變。不同突變類型可導致不同疾病表型（圖1），包括PMP22重復突變所致的1A型腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth type-1A，CMT1A，OMIM#118220），PMP22缺失突變所致遺傳性壓迫易感性神經病（hereditary neuropathy with liability to pressure palsies，HNPP，OMIM#162500），PMP22基因點突變相關的神經病組成，分為CMT1A或CMT1E（OMIM#118300）和PMP22突變所致的其他周圍神經病，如Dejerine-Sottas綜合征（Dejerine-Sottas syndrome，DSS，OMIM#145900）和Roussy-Levy綜 合 征（Roussy-Levy syndrome，RLS，OMIM#180800）［2］。本文就PMP22基因3種突變類型所導致不同表型的發病機制、臨床特點、電生理學、神經病理等研究進展做一綜述。

圖1 PMP22結構示意圖及突變分布Figure 1 Structure diagram and mutation distribution of PMP22

1 腓骨肌萎縮癥1A型（CMT1A）

腓骨肌萎縮癥（CMT）是一組臨床表型類似的遺傳異質性疾病，由CHARCOT和MARIE于1886年首次報道，50%以上的CMT病例是CMT1A，由PMP22基因重復突變所致［3］。CMT1A是一種常染色體顯性疾病，通常是由17p11.2上1.5 Mb區域不均等交叉的非等位基因同源重組所致，其主要臨床特點是對稱性、緩慢進行性周圍神經脫髓鞘為主伴軸索變性，導致肢體遠端肌肉無力、萎縮以及感覺減退。新發突變（de novo）的CMT1A患者往往癥狀輕，父系起源的比率高于母系，父系起源的CMT1A幾乎都是非姐妹染色單體重排，而母系起源的CMT1A則是姐妹染色單體重排［4］。

1.1 發病機制CMT1A主要由PMP22基因大片段重復突變所致，重復片段在1.5 Mb左右，PMP22基因在此重復區域內。CMT1A-REP重復序列由17p11.2-12上的2個24 kb序列組成，位于1.5 Mb區域（該區域包含PMP22基因）的兩側。PMP22基因劑量效應是導致CMT1A的重要機制，CMT1A患者的PMP22蛋白過表達，劑量增加1.5倍，腓腸神經活檢中的PMP22 mRNA升高和PMP22蛋白增加支持了這一觀點［5］。近年來研究發現，PMP22蛋白通過調節Schwann細胞內質網中電壓門控鈣通道的Ca2+內流調節電流的幅度，且蛋白酶體途徑對PMP22蛋白水平的調控也至關重要。另外，有研究提出PMP22完全缺失可改變Schwann細胞的膽固醇代謝，這些可能是PMP22相關遺傳性神經病的一個促成因素［6-7］。

1.2 臨床特點CMT1A常在兒童或青春期（20歲之前）起病，特別是10歲之前，其典型癥狀是肢體遠端肌肉無力、肌肉萎縮、感覺減退、腱反射減弱或消失［8］。患者常表現為足下垂、跨閾步態、跑步困難。足部的肌肉萎縮可導致足部畸形（弓形足或錘狀趾）；小腿肌群和大腿下1/3的肌肉萎縮（如脛骨前肌、腓腸肌）可導致下肢呈“鶴腿樣”。肌肉萎縮累及手部肌肉或前臂肌群，可影響手指的靈巧度，患者可出現扣紐扣等精細動作困難，呈“爪形手樣”。一些患者還可能出現脊柱側彎畸形、雙側舌肌萎縮，吞咽困難和構音障礙很少出現，自主神經較少受累。大多數病人會出現反射減退甚至消失，與HNPP患者相比，CMT1A患者肱三頭肌反射、膝反射減弱更為明顯［9］。研究表明，CMT1A的臨床殘疾是由軸突功能障礙的程度決定的［10］。

CMT1A患者可出現感覺異常，表現為深淺感覺減退，多出現在肢體遠端，呈手套-襪套樣分布，且下肢通常重于上肢。大量感覺神經纖維受累可使本體感受喪失，遠端音叉振動覺減退，足踝無力和本體感覺下降均會導致平衡障礙，但大多數患者仍然可以行走。患者冷熱溫度覺欠敏感，疼痛是最常見的主訴，研究顯示55%～70%的CMT1A患者會出現疼痛，主要局限于足部，疼痛程度與疾病嚴重性或持續時間之間無顯著相關性［11］。膈神經受累導致的平臥或夜間通氣不足所引起的呼吸困難，在CMT1A中并不常見，但一些重度的CMT1A患者可伴震顫以及肌痙攣。CMT1A患者可出現非進展性感音神經性聽力障礙，這可能是耳蝸損傷或聽覺神經功能障礙所致［12］。CMT1A患兒聲音檢測均正常或接近正常，但仍可表現出明顯的言語感知能力受損［13］。伴糖尿病的CMT1A患者運動神經和感覺神經受累更為嚴重［14］，CMT1A患者也可出現中樞神經系統病變，如腦白質萎縮及輕度執行性認知障礙［15］。

1.3 神經電生理CMT1A的神經電生理主要特點為廣泛性、對稱性、均勻性感覺和運動神經傳導速度減慢。CMT1A患者周圍神經病變在臨床上表現為肌肉的萎縮、無力和感覺障礙，嚴重程度主要取決于有髓神經纖維的髓鞘形成和軸突功能障礙的程度，疾病的殘疾度與復合肌肉動作電位（compound muscle action potentials，CMAPs）和感覺神經動作電位（sensory nerve action potentials，SNAPs）呈負相關，與運動神經傳導速度（motor nerve conduction velocities，MNCV）及感覺神經傳導速度（sensory nerve conduction velocities，SNCV）無顯著相關性［10］。

1.4 病理腓腸神經活檢顯示有髓神經纖維密度降低（出生后第1年的活檢病理最為明顯），由于反復脫髓鞘和髓鞘再生，6歲后逐漸形成典型的洋蔥球樣結構，軸索缺失也可見于兒童，軸索變性或再生少見。髓鞘形成異常可貫穿整條神經，從神經根、近端神經延展到神經的遠端，遠端神經的病理改變最為突出。CMT1A的病理特點為大量洋蔥球形成和非炎性的斑片狀分布［16］，這是與其他周圍神經病的鑒別點。

2 遺傳性壓迫易感性神經病（HNPP）

PMP22基因雜合缺失或點突變可導致HNPP，呈常染色體顯性遺傳。1947年荷蘭學者DE JONG報道了第1例HNPP家系患者，患者多于10～20歲起病，患病率為（2～7.3）/100 000，典型的臨床表現是反復發作的急性無痛性、短暫性、壓力性神經麻痹，與壓迫或輕微牽拉有關［17］。

2.1 發病機制約80%的HNPP由染色體17p11.2上的1.5 Mb基因片段缺失突變所致，少數HNPP是由PMP22基因點突變導致一個外周拷貝功能缺失引起，這些突變通常導致終止密碼子，產生無效等位基因［18］。PMP22蛋白降低和PMP22 mRNA表達水平下降支持基因劑量假說，PMP22缺乏會使連接蛋白復合體移位，破壞髓鞘間的緊密連接和黏著連接，導致鞘磷脂過度滲透，髓鞘通透性異常增加，抑制動作電位的傳遞［19］，HNPP的臨床癥狀正是由這種可逆性神經傳導阻滯引起的。

2.2 臨床表現PMP22缺失突變通常會導致間歇性、無痛性、周期性、局灶性運動和感覺周圍神經異常，表現為肢體麻木、肌肉無力和萎縮。與點突變導致的HNPP患者相比，PMP22基因缺失突變的患者，發病早、累及神經更加廣泛。易卡壓部位的神經更容易受累，如腓神經和尺神經，其次是臂叢神經、橈神經和正中神經等。

HNPP多在10～20歲起病。患者常表現為急性局灶性單神經病，腦神經很少受累，面神經、三叉神經、舌下神經和喉返神經可出現短暫性麻痹。HNPP患者也可出現疼痛，較為少見的癥狀包括復發性局灶性感覺異常、進行性單神經病變、慢性進行性多發性神經病變、慢性感覺性多發性神經病變和亞急性四肢癱［20-21］。HNPP患者也有中樞神經系統受累，包括腦白質病和認知功能障礙［15］。

臨床檢查中，HNPP患者的足部畸形（弓形足、錘狀趾、跟腱攣縮）、下肢對稱性肌肉萎縮較為常見，還有腱反射減退或消失、“爪形手”等。年輕患者臨床癥狀多輕微，而老年患者常可觀察到手或足部明顯的感覺減退和肌肉萎縮、無力。HNPP患者臨床表現存在差異，從無癥狀到多發性持續性周圍神經病變，在不同的研究中，患者的無癥狀家庭成員的比例不等。HNPP患者的發作性肢體無力、麻木通常可在數天或數月內自行恢復，但少數患者可能遺留部分癥狀［17］。

2.3 神經電生理HNPP神經電生理可表現為局灶性運動和感覺神經傳導速度減慢，遠端運動潛伏期（distal motor latency，DML）延長，感覺神經傳導速度可隨運動神經傳導速度同時減慢。這種局部神經傳導異常多出現在易卡壓部位，如腓神經、正中神經、尺神經、橈神經等，而在非易卡壓部位的神經傳導功能正常或傳導速度輕度減慢。HNPP患者大部分運動傳導速度是正常的，但在某些情況下可能會略有下降，感覺神經動作電位振幅通常降低［22］。少部分患者可表現為全身性的對稱性多發性神經病。

2.4 病理腓腸神經活檢顯示HNPP病理學特征為局灶性髓鞘增厚和節段性脫髓鞘。前者從橫切面觀察可見有髓神經纖維髓鞘松散，夾雜部分正常的髓鞘，從縱切面可見局部髓鞘增厚區域隆起，形似臘腸，故稱“臘腸樣”結構，這是在髓鞘冗余或過度折疊形成，但并非僅見于HNPP，在其他類型CMT、CIDP（慢性炎性脫髓鞘性神經病）、抗髓鞘相關糖蛋白抗體相關性周圍神經病等也可出現“臘腸樣”病理改變。有髓神經慢性脫髓鞘形成的“洋蔥球樣”結構及軸突變性也可在HNPP中出現［23］。

3 Dejerine-Sottas綜合征（DSS）和Roussy-Levy綜合征（RLS）

Dejerine-Sottas綜合征（DSS）是CMT1疾病譜中的一種特殊表型，發病早、病情重、進展快，由DEJERINE和SOTTAS于1893年首次報道，主要的遺傳方式為常染色體隱性遺傳，常染色體顯性遺傳也有描述。DSS在嬰兒或幼兒期發病（特別是在2歲前），主要由PMP22基因的點突變或缺失突變引起，目前尚無DSS發病率的確切數據。其臨床特點為運動和感覺神經病變，表現為遠端肌肉無力和感覺減退，DSS的臨床癥狀與CMT1型患者相似，通常比CMT1患者有更嚴重的神經病變，其常見的臨床特征包括運動發育遲緩、反射消失、肌肉萎縮或無力、肌張力下降、反射性睡眠障礙、呼吸功能不全、足部畸形、前庭功能障礙等。DSS患者的神經傳導速度非常慢（運動神經傳導速度低于12 m/s），腦脊液蛋白濃度升高，病理學表現為嚴重的脫髓鞘、髓鞘形成障礙和洋蔥球樣改變［24］。此外，DSS還可以由EGR2（early growth response 2）、MPZ（myelin protein zero）基因突變導致［25］。

Roussy-Levy綜合征（RLS）又稱遺傳性無反射性共濟失調，由ROUSSY和LEVY于1926年首次描述，主要的遺傳形式為常染色體顯性遺傳，常在兒童期發病，進展緩慢，主要由PMP22基因的點突變或重復突變引起［26］。其臨床特點為共濟失調伴姿勢性震顫，部分患者出現上肢靜止性震顫，感覺通常保留或遠端輕微感覺喪失。此外，RLS綜合征也可出現腱反射減弱或消失、弓形足以及肢體遠端肌肉萎縮，RLS也被認為是CMT1A的變異型［27］。RLS主要病理變化為脊髓后索和后根變性、神經纖維脫髓鞘伴洋蔥球形成，偶見神經根肥大［28］，電生理表現為神經傳導速度減慢。此外，縫隙連接蛋白32基因（connexin 32，Cx32）和MPZ基因點突變（Asn131Lys）也可導致RLS表型。

4 PMP22基因點突變導致的其他類型

有學者認為由PMP22點突變引起的CMT應稱為CMT1A，另一個觀點是PMP22點突變在表型上可以導致CMT1A和HNPP，甚至兩種混合表型。也有人認為由PMP22點突變引起的CMT應稱為CMT1E［29］，與經典的CMT1A和HNPP不同，臨床上CMT1E患者除脫髓鞘型CMT的表現外，常伴有感音神經性聽力障礙。

PMP22的點突變在極少數CMT1A或HNPP患者中存在，一般來說，PMP22點突變比重復或缺失突變引起的臨床癥狀更為嚴重，且位于跨膜區深處的點突變會使PMP22主要結構發生變化導致更嚴重的神經病變［29］。迄今為止，已報道了130多種PMP22致病點突變，錯義突變是主要類型，其中79號氨基酸位點是PMP22的突變熱點［30］。大多數錯義突變與散發性疾病有關，呈常染色體顯性遺傳，錯義突變患者的臨床表現可從輕度HNPP表型到類似DSS和先天性髓鞘形成障礙性神經病（congenital hypomyelinating neuropathy，CHN）等重度早發性髓鞘障礙神經病［31-32］。PMP22基因Thr118Met點突變的雜合子患者具有類似HNPP的臨床和電生理特征，表現為PMP22功能的部分喪失［33-34］。PMP22純合突變少見，患者可出現嚴重的感覺和運動障礙，軸突神經病變，且無脫髓鞘的特征，近年來有人首次發現PMP22基因純合剪接位點突變，表現為先天性髓鞘形成障礙性神經病［31，33］。

5 結論與展望

PMP22相關周圍神經病是一組以PMP22基因突變引起的遺傳性周圍神經病，大致可分為CMT1A、HNPP、DSS、RLS、CMT1E及PMP22突變所致的其他周圍神經病等亞型，具有高度臨床異質性和遺傳異質性。隨著更多病例被報道，對PMP22基因的研究更深入，有望闡明其臨床特征和遺傳學機制，為PMP22基因相關的周圍神經病的進一步治療提供依據。