抗體及副腫瘤綜合征相關的運動障礙

王玉琳 劉 晶 郝洪軍

1）秦皇島市第一醫院，河北 秦皇島066000 2）北京大學第一醫院，北京100034

神經副腫瘤綜合征是由于腫瘤的遠隔效應對神經系統造成損害的表現。目前關于神經副腫瘤的定義仍然采用2004年國際神經科學研究小組制定的診斷標準［1］：需具備典型的副腫瘤綜合征的表現且5 a內發生腫瘤；一種神經綜合征（典型或非典型綜合征），合并特征性腫瘤神經抗體，如抗Hu、Yo、CV2、Ri、Ma2或兩性蛋白（amphiphysin）抗體，并不一定有腫瘤的發生。從診斷標準可以看出時間和抗體的重要性，病程早期抗體的篩查顯得尤為重要。典型副腫瘤綜合征引起的運動障礙有邊緣性腦炎表現的舞蹈癥、肌張力障礙；亞急性小腦變性表現的共濟失調，亞急性感覺神經病引起的假性手足徐動；眼球陣攣-肌陣攣和非典型副腫瘤綜合征，如僵人綜合征。

神經副腫瘤綜合征的相關抗體為神經細胞內抗體，還有一類與腫瘤有關的神經細胞表面和突觸蛋白抗體，如抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate，NMDAR）、抗富含亮氨酸膠質瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1）和抗接觸蛋白相關蛋白2（contactin-associated protein-2，CASPR2）抗體等［2］，均可表現不同的運動障礙，廣義的運動障礙包括共濟失調、眼陣攣-肌陣攣綜合、運動增多型和運動減少型運動障礙。抗體和腫瘤相關的運動障礙少見以及臨床醫師的認識不足，容易導致疾病的誤診或延誤診斷。認識這種運動障礙臨床特征有助于早期明確腫瘤和抗體種類，以達到早期診治的目的［3］。本文分別綜述副腫瘤性共濟失調、眼陣攣-肌陣攣綜合征、舞蹈癥、肌張力障礙、快動眼睡眠行為障礙、緊張癥、僵人綜合征和帕金森綜合征等相關的運動障礙，以及與抗體和腫瘤的關系。

1 典型的副腫瘤綜合征

1.1 副腫瘤性小腦變性副腫瘤性小腦變性在副腫瘤綜合征中最常見，呈亞急性起病，快速進展性共濟失調，伴頭暈、惡心或嘔吐，可合并癡呆、周圍神經病、聽力下降和吞咽困難［4］。副腫瘤性小腦變性的初期，磁共振成像（MRI）表現通常是正常的，后期可出現小腦萎縮［3］。目前發現副腫瘤小腦變性相關抗體達37種［5］，最常見的抗體為抗Yo抗體，占副腫瘤小腦變性的50%，與乳腺癌和卵巢癌相關［6］，其他腫瘤包括前列腺癌、上消化道腫瘤以及非小細胞肺癌［3］。抗Tr抗體與霍奇金病相關，抗CRMP5抗體與淋巴瘤相關［4］。抗電壓門控性鈣離子通道（voltage-gated calcium channels，VGCC）、Hu、腦衰蛋白反應調節蛋白-5（collapsin response mediator protein type 5，CRMP-5）、amphiphysin、浦肯野細胞抗體2型（purkinje cell antibody type 2，PCA2）抗體和抗神經細胞核抗體3型（antineuronal nuclear antibody type 3，ANNA3）抗體，這些抗體與小細胞肺癌引起的小腦變性有關［3］。盡管如此，部分副腫瘤性小腦變性相關的抗體仍不能識別，這些腫瘤包括非小細胞肺癌、胃腸道腫瘤、泌尿生殖系統腫瘤及淋巴瘤等［5］。

1.2 眼陣攣-肌陣攣綜合征（opsoclonus-myoclonus syndrome，OMS）眼陣攣表現為與注視無關的雙眼無節律快速掃視；肌陣攣是指一組或多組肌肉出現短暫的閃電樣抽動且持續時間＜100 ms，二者可同時或不同時出現。當伴共濟失調表現，稱為眼陣攣-肌陣攣性共濟失調綜合征（opsoclonus-myoclonus ataxia syndrome，OMAS）。一項研究報道約20%的OMS為非典型表現，如眼陣攣延遲發生，共濟失調明顯不對稱，可誤診為小腦共濟失調或癲癇［7］。其他的相關臨床表現包括只出現眼陣攣，伴強直及肌陣攣的進行性腦脊髓炎（PERM）以及孤立性肢體和軀干小幅度肌陣攣，后者不伴眼陣攣時可能會誤診為震顫或其他副腫瘤性疾病［8］。副腫瘤性的OMS占39%，特發性的OMS占61%［9］。許多抗體與副腫瘤性OMS相關，包括抗Ri、Hu、Yo、Ma2、CRMP-5/CV2、小腦鋅指結構4（zinc finger of the cerebellum 4，Zic4）、VGCC抗體和抗γ-氨基丁酸B型受體（γ-aminobutyric acid B type receptor，GABABR）抗體［10］。11%的患者中發現腫瘤神經細胞內抗體，大多數是Ri抗體，能夠在70%的乳腺癌患者中檢測到該抗體；11%的患者中發現神經細胞表面抗體，主要是甘氨酸受體（glycine receptor，GlyR）抗體，大多數與肺癌相關［8］，最常見的腫瘤是小細胞肺癌、乳腺癌和卵巢畸胎瘤。與OMS相關的腫瘤還有婦科腫瘤、泌尿系統腫瘤、血液病、胃腸道腫瘤、睪丸腫瘤及黑色素瘤［8］。

一些神經細胞表面抗體相關腦炎可引起肌陣攣表現，常見的有抗二肽基肽酶樣蛋白（dipeptidylpeptidase-like protein，DPPX）、LGI1和CASPR2抗體腦炎。抗DPPX腦炎表現還有過度驚嚇、震顫、癲癇發作、體質量下降和腹瀉，與系統性淋巴瘤相關［11］。抗LGI1和CASPR2腦炎常表現為癲癇發作、記憶障礙和精神障礙，至少40%抗LGI1腦炎的患者有肌陣攣表現［12-13］。抗LGI1腦炎MRI可表現T1或T2序列基底節高信號以及皮層綢帶征，無論影像學表現還是常見的肌陣攣表現均和阮蛋白表現類似，需要鑒別［10］。此外，肌陣攣也見于橋本腦病，隨著自身免疫腦炎概念的出現，發現部分抗GABAAR腦炎與甲狀腺自身免疫相關［14］。

2 運動增多型的運動障礙

2.1 肌張力障礙和震顫肌張力障礙是指持續或間歇性肌肉收縮引起的異常運動或姿勢。Ri抗體相關的副腫瘤性運動障礙可表現為多灶性的肌張力障礙，也可表現有下頜肌張力障礙和喉痙攣，常見的腫瘤是乳腺癌［2］。其中喉痙攣為間歇性和復發性并伴呼吸困難，正確認識和處理喉痙攣會減少并發癥和病死率。牙關緊閉可見于GlyR抗體相關的僵人譜系疾病，需與破傷風鑒別［15］。兒童抗NMDAR腦炎可引起肢體肌張力障礙［10］。面臂肌張力障礙發作（faciobrachial dystonic seizures，FBDS）表現為面部和同側手臂出現短暫頻繁的強直發作，見于約40%抗LGI1抗體腦炎的表現，與發作性心動過緩和低鈉血癥被認為抗LGI1抗體腦炎的重要標志［16］。

震顫是由主動肌和拮抗肌交替或同步收縮產生的有節奏振蕩的運動。抗LGI1、CASPR2、NMDAR和DPPX腦病患者以及膠質纖維酸性蛋白（GFAP）星形細胞病患者可出現震顫［3，17］。小腦副腫瘤引起的震顫是最常見的癥狀，可表現為意向性震顫及姿勢性震顫［3］。抗Yo抗體的患者會出現Holms震顫［18］：一種頻率為3～4 Hz的粗大的手臂震顫，靜止狀態下存在，隨著姿勢或動作變化而加劇。抗Hu抗體的副腫瘤綜合征表現為直立性震顫，相關的腫瘤有乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤和小細胞肺癌［19］。

2.2舞蹈癥舞蹈癥是肢體及頭部肌肉連續的無規律的收縮，產生舞蹈樣的動作。最常見的舞蹈癥為抗NMDAR腦炎，多發于患卵巢畸胎瘤的年輕女性［20］。抗NMDAR腦炎核心特征是運動障礙和精神神經癥狀，在病程的第二階段，80%的患者出現運動障礙，表現為刻板運動、四肢和口下頜肌張力障礙、眼瞼痙攣、肢體和面部肌節律運動、手足徐動、震顫、共濟失調和舞蹈癥，其中口舌面部異動癥、刻板運動和肌張力障礙較為常見［21］。口舌面部異動癥和手足徐動屬于舞蹈樣運動，還可表現為偏側舞蹈癥和全身舞蹈癥的表現［22］。

成人發病的全身性舞蹈癥的典型疾病見于抗CRMP5相關的副腫瘤性舞蹈癥［3］，發病年齡中位數67歲，經常伴周圍神經病變和體質量減輕。呈亞急性發作，舞蹈癥隨疾病緩解而減輕，非典型亨廷頓病以及無眼動異常的表現，這些有助于鑒別亨廷頓舞蹈病［3］。相關的抗體還有抗Hu、Yo、Ma2、VGCC、LGI1抗和抗CASPR2抗體，常見于小細胞肺癌和腺癌，除LGI1和CASPR2抗體相關的病例預后良好外，大多預后不良［20］。

2.3 快動眼睡眠行為障礙（rapid eye movement-sleep behavior disorder，RBD）RBD表現為睡眠時出現軀體和四肢抽動，甚至拳打腳踢和大喊大叫等攻擊性行為。RBD在帕金森綜合征的病人發生率高，但也見于一些免疫疾病。抗IgLON5病，抗LGI1、Ma2、GABABR、DPPX腦炎以及副腫瘤性的小腦變性均可引起RBD的發生［10，23］。文獻報道1名符合診斷為進行性核上性麻痹（PSP）的患者發現了抗IgLON5的抗體，且臨床病程超過20 a［23］，產生機制與延髓內大細胞核的損傷以及藍斑下核的不受累有關。邊緣性腦炎引起的RBD機制為邊緣系統在生理快動眼睡眠期被顯著激活，引起了夢的情緒內容。PEDROSO等［24］發現脊髓小腦性共濟失調3型（SCA3）患者中50%有RBD，推測小腦變性是由于中腦膽堿能系統和腦橋去甲腎上腺素能系統的受累，可部分解釋RBD的高發生率。

2.4 緊張癥緊張癥主要表現木僵、僵住、緘默、臘樣屈曲、違拗、作態、激越、裝相、刻板運動、做鬼臉、模仿言語和模仿動作，如果有上述3種表現可診斷緊張癥［25］。緊張癥的兩個主要亞型為惡性緊張癥和周期性緊張癥。惡性緊張癥的特點是突然表現異常興奮、譫妄、高熱、高血壓、僵住、緘默、僵硬、刻板運動和作態，同惡性綜合征的表現［26］。由于伴明顯的自主神經功能障礙和高熱，這一形式的緊張癥可能是致命的。周期性緊張癥為常染色體顯性遺傳，起病迅速臨床少見。神經化學研究發現，抑制性神經遞質GABAA與緊張癥有關，且苯二氮 類和唑吡坦（兩種GABA A激動劑）治療后有效；研究表明NMDA拮抗劑治療緊張癥有效，提示谷氨酸過度活躍可能與緊張癥狀有關［26］。繼發性緊張癥中自身免疫性疾病最常見的是抗NMDAR腦炎，主要表現為緘默、面部和肢體刻板運動、做鬼臉、凝視發作、蠟質屈曲和作態等［27］。PERM也可以合并緊張癥表現；部分還是副腫瘤性腦炎表現，如抗GABAAR腦炎、抗電壓門控鉀通道（voltage-gated potassium channel VGKC）腦炎［28］。

2.5 其他假性手足徐動是幅度小、不規則、緩慢的遠端肢體不自主運動。抗Hu抗體陽性的小細胞肺癌患者可能出現假性手足徐動，因累及感覺性周圍神經引起位置覺喪失而出現的［6］。神經性肌強直（Isaacs綜合征）是指劇烈運動后隨意肌不能放松，是一種罕見的以周圍神經持續運動單位激活為特征的疾病［29］。Morvan綜合征的表現有腦病、失眠、神經肌強直和自主神經功能障礙，并存在CASPR2和或LG1抗體。Morvan綜合征患者患腫瘤的風險很高，最常見的腫瘤是胸腺瘤［29］。

3 運動減少型的運動障礙

3.1 僵人綜合征（stiff person syndrome，SPS）主要表現緩慢波動性進行性的軸性肌張力增高和痛性痙攣引起腰椎過度前凸和運動受限。分類包括典型SPS和變異性SPS。典型SPS表現為下肢和近端重，遠端肢體和面部的肌肉僵硬和痙攣出現較晚，常與谷氨酸脫羧酶65（GAD65）抗體有關［30］。變異型SPS包括局灶性SPS、PERM和副腫瘤性SPS。局灶性SPS可以單個下肢或軀干肌肉首先表現僵硬，也與抗GAD65抗體相關［31］。PERM表現為典型SPS表現和腦干受累的特征，常見的有腦干功能障礙、意識水平改變、肌陣攣、過度驚嚇和小腦共濟失調。主要與抗GlyR抗體有關，見于小細胞肺癌和慢性淋巴細胞白血病［32］。副腫瘤性SPS更常表現位于遠端且不對稱分布，頸部和上肢僵硬、脊髓肌陣攣和瘙癢［33］。副腫瘤性SPS與抗amphiphysin抗體有關，5% SPS伴惡性腫瘤，見于乳腺、肺癌和胸腺瘤以及霍奇金淋巴瘤［33］，表現為進行性步態障礙、下肢僵硬疼痛和繼發性肌肉痙攣的男性患者，要考慮Ri抗體及膀胱癌可能［34］。

除抗GAD65、amphiphysin、GlyR和Ri抗體外，與SPS相關的抗體還有抗橋尾蛋白（gephyrin）、DPPX、GABAAR和γ-氨基受體相關蛋白（GABARAP）抗體［10］。

3.2 帕金森綜合征免疫研究發現，有些抗體可以導致運動遲緩，強直或震顫的表現統稱為帕金森綜合征，可表現為多系統萎縮（MSA）、PSP樣表現，部分病人甚至持續長達10余年，且使用免疫球蛋白好轉，與血清抗GAD65抗體和抗Ma2抗體有關［35］。KLEIN等［36］也報道了抗VGKC抗體與帕金森綜合征的關系。帕金森病人如有自身免疫性腦炎也可導致癥狀加重（如抗NMDAR腦炎）［37］。而抗DPPX抗體、抗CV2抗體自身免疫病也容易誤診為帕金森病和PSP。文獻報道骨髓瘤出現快速進展的帕金森綜合征，發現大B細胞淋巴瘤前9個月出現快速進展的PSP樣表現［35］，也發現自身免疫膠質纖維酸性蛋白星形細胞病，也可以引起帕金森綜合征且免疫治療好轉，認為黑質致密部多巴胺能神經元的變性與反應性星形膠質細胞參與的炎癥過程有關［38］。

4 結論與展望

腫瘤及相關抗體引發的運動障礙正日益受到重視。如果運動障礙呈亞急性發作，且伴隨癲癇發作、快速認知能力下降或神經精神癥狀，則應懷疑是自身免疫引起的運動障礙。雖然運動障礙不常見，但其出現對于抗體和腫瘤有一定的指向意義，對于指導臨床早期診斷和治療具有重要的意義。本文列出了運動障礙特征、腫瘤和抗體類型［39-40］（表1），通過本文有望對臨床醫生提高對自身免疫病和副腫瘤疾病的認識。由于抗體及副腫瘤綜合征相關的運動障礙的復雜性，仍需要不斷跟進目前臨床研究進展，不斷深入認識其表現形式。

表1抗體與腫瘤相關的運動障礙Table 1 Antibody and tumor-related movement disorders