多參數MRI 放射組學預測上皮性卵巢癌患者術前腹膜轉移

蔚曉玉，吳慧，牛廣明*，任嘉梁，蔚納，錢洛丹，吳靜

卵巢癌(ovarian cancer，OC)在婦科腫瘤中病死率居于首位，其中上皮性卵巢癌是最常見的類型，占所有卵巢癌的85%～90%。卵巢癌的特點是腹腔內多發轉移，一旦發生腹膜轉移(peritoneal carcinomatosis，PC)，患者預后多較差，且病死率高，五年生存率僅為30%[1-3]。如果能夠在早期發現腹膜轉移，有利于避免不必要的切除和選擇最佳的治療方法。

放射組學是一個以定量成像技術為基礎的新興的有前途的研究領域，通過從醫學圖像中提取高通量定量放射學特征，能夠低成本無創性地為腫瘤學提供決策支持[4]。該方法已成功地用于腫瘤的診斷、分級和治療監測等方面[5-7]。近年來，該方法已成功應用于胃癌的術前腹膜轉移預測[8-9]，本研究推測這種方法也同樣適用于上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer，EOC)。到目前為止，關于EOC 的腹膜轉移尚未開發出個性化的預測模型。因此，本研究旨在評估基于MP-MRI 放射組學在預測EOC 患者術前腹膜轉移的價值。

1 材料和方法

1.1 一般資料

本研究經過內蒙古醫科大學生物醫學科研醫學倫理委員會批準(批準文號：YKD202001145)，免除受試者知情同意。回顧性收集2015 年6 月至2020 年5 月在我院就診的EOC 患者86 例。納入標準：術后組織病理學證實為上皮性卵巢癌；手術前一周接受多參數MRI檢查。排除標準：既往卵巢癌治療史；盆腔MRI上有明確的腹膜轉移征象；CA125等臨床資料不完整。所有患者均行全子宮雙附件切除術加大網膜切除手術，在肝門、盲腸、大網膜、道格拉斯袋、橫隔、橫結腸、腸系膜等處發現結節狀轉移灶，直徑小于1 mm。腹膜轉移的存在是由病理學專家和婦科醫生根據美國癌癥聯合委員會指南一致確定的[10]。最終證實39 例患者腹膜轉移陽性，47例患者腹膜轉移陰性。所有患者的臨床病理特征均從病歷中獲得，包括年齡、術前CA125水平、腹部癥狀、絕經史、遺傳史、分型。

1.2 MR成像采集

所有MRI檢查均在3.0 T系統(Discovery MR750，GE Healthcare，美國)上進行，使用8通道相控體部線圈。掃描前患者適度充盈膀胱，取仰臥位，掃描參數：軸位脂肪抑制T2加權成像(fat suppression-T2 weighted imaging，FS-T2WI)視野320 mm×320 mm，TR 3429 ms，TE 68 ms，矩陣256×256，層厚5 mm，層間距 2 mm；擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI) FOV 320 mm×320 mm，TR 2400 ms，TE 20 ms，矩陣128×256，層厚5 mm，層間距2 mm，b=0、1000 s/mm2；動態增強(dynamic contrast enhanced，DCE)-T1WI 掃描TR 2.8 ms，TE 1.3 ms，層厚5 mm，層間距2 mm，對比劑采用釓螯合物(Omniscan，GE Healthcare，Ireland)，劑 量0.1 mmol/kg，流 率3.0 mL/s。

1.3 圖像分割與數據分析

MRI 數據：兩位分別具有3 年和10 年女性盆腔MRI 成像經驗的放射醫生，不知道病理結果，但知道EOC 的診斷，一同回顧了MRI 圖像，并記錄以下內容：(1)單側和雙側卵巢腫瘤；(2)腫瘤大小(最大層面腫瘤體積)；(3) T2 信號，分為均勻和欠均勻(對比肌層信號)；(4)增強程度；(5) ADC值。對于雙側病灶的患者，根據手術病理結果確定其為同一病理類型，最終選擇最大的腫瘤進行分析。

在數據分割之前需要進行預處理。選取每個患者的FS-T2WI、DWI 序列圖像配準到DCE-T1WI(僅限動脈晚期)圖像[11]。ROI 由兩位分別具有8 年和11 年腹部影像學經驗的放射科醫生在DWI (b=1000 s/mm2)腫瘤的最大層面沿病灶實性成分邊緣對原發腫瘤進行勾畫。仔細對比FS-T2WI 和DCE-T1WI 避開腫瘤的囊變、壞死或出血區。一個月后，分層隨機抽樣選取30 例患者MRI 資料，放射科醫生對其進行第2 次分割，以評估觀察者內部和觀察者之間的重復性。

使用AK 智能軟件(GE Healthcare)提取放射組學特征，包括灰度直方圖特征、形態學特征、灰度共生矩陣特征、灰度游程長度矩陣功能和灰度尺寸區域矩陣特征。通過組內和組間相關系數(intraclass correlation coefficient，ICC)評價保留穩定性和重復性高的特征，設定ICC 閾值為0.75；按照ICC＞0.75 標準，FS-T2WI、DWI 和DCE-T1WI 序列分別保留了508、557 和508 個放射組學特征。對篩選后的組學特征進行最大相關最小冗余(Max-Relevance and Min-Redundancy，mRMR)和最小絕對收縮與選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)回歸分析，篩選用于評估腹膜轉移狀態的放射學特征(圖1)。通過10 次交叉驗證進行懲罰參數調整，選擇與腹膜轉移狀態相關的非零系數特征。

圖1 特征篩選圖Fig.1 Feature screening diagram

1.4 放射組學和臨床模型的建立

將上述方法篩選出的放射組學特征納入多因素Logistic回歸分析，建立放射組學模型。以上所有步驟都是在FS-T2WI、DWI 和DCE-T1WI 上執行。此外，為了進行比較，還建立了包含臨床數據的模型。最后，將組學特征與臨床數據相結合，構建了混合模型。為了提供預測腹膜轉移概率的可視化和個性化工具，筆者繪制了諾模圖。

1.5 統計學分析

所有統計分析均使用R語言(版本3.6.3，統計計算基礎)進行。年齡、術前CA125水平、腫瘤大小、ADC 值的差異采用Mann-WhitneyU檢驗，腹部癥狀、絕經史、遺傳史、分型、病變部位、T2信號、增強程度的差異采用卡方檢驗。繪制模型的ROC 曲線，計算AUC和95%可信區間(confidence interval，CI)，以量化模型的判別能力。應用校準曲線來評估諾模圖的校準情況，并進行Hosmer-Lemesshow檢驗。決策曲線分析用于計算不同模型在不同閾值概率下的凈收益。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

有腹膜轉移的卵巢癌與無腹膜轉移的卵巢癌在年齡和術前CA125 水平方面有顯著差異(P＜0.001)。有腹膜轉移的卵巢癌在腹部癥狀、絕經史、遺傳史、分型、病變部位、腫瘤大小、T2 信號、ADC 等方面與無腹膜轉移相比差異無統計學意義。見表1。

表1 86例患者一般臨床資料對照Tab.1 Comparison of general clinical data of 86 patients

2.2 數據分析

最終選取了2 個FS-T2WI 特征、3 個DWI 特征和3 個DCE-T1WI 特征建立模型。此外，通過多變量Logistic 回歸進一步去除特征，最終保留了5 個特征，建立了組合的多序列模型。正如預期的那樣，來自多序列組合模型比來自單一序列的模型顯示出更好的區分能力，4種模型的ROC曲線見圖2。

圖2 FS-T2WI放射模型、DWI放射模型、TIC放射模型和組合放射模型的接收器工作特性曲線Fig.2 Receiver operating characteristic curves of FS-T2WI radiation model,DWIradiation model,TIC radiation model and combined radiation model.

2.3 模型比較及諾模圖的表現U

根據臨床資料和放射組學特征的多變量分析，建立了包含一個臨床特征和3 個影像組學特征的放射學諾模圖(圖3)。放射學諾模圖的AUC 高于臨床模型和組學模型(0.953，95%CI：0.914～0.993)，表明放射學諾模圖可以有效區分有無腹膜轉移。臨床模型的預測性能低于組學模型(AUC=0.819 vs.AUC=0.865)。圖4 總結了這3 種模型的診斷性能和ROC 分析結果。

圖3 放射學諾模圖Fig.3 Radiology nomogram.

諾模圖的校準曲線在預測值和觀測值之間顯示出較好的一致性，Hosmer-Lemesshow檢驗無顯著性意義(P＞0.05)，表明具有良好的擬合度(圖5)。諾模圖、放射組學模型和臨床模型的決策曲線分析見圖6，研究發現諾模圖比臨床模型和組學模型具有更好的凈收益。

3 討論

本研究基于臨床數據和反映原發腫瘤特征信息的放射組學特征，提出了一種術前預測腹膜轉移的無創性諾模圖。本研究表明，多序列組合模型優于單一序列模型。所構建的諾模圖為腹膜轉移診斷提供了一種易于使用、無創和個體化的工具，為臨床醫生提供了決策支持。

3.1 腹膜轉移現狀研究

美國國立綜合癌癥網絡指南推薦觀察所有腹膜表面，并應選擇性切除任何疑似存在轉移的腹膜表面，這就需要盡可能準確、全面地識別腹膜轉移灶。因此，迫切需要一種準確的非侵入性技術來評估腹膜轉移的狀況。在此之前，已經有一些研究探討了MRI 在評估上皮性卵巢癌腹膜轉移方面的價值。目前，所有已發表的研究都是小樣本量的情況下進行的，且主要集中在常規影像學上[12-14]。很多EOC 發生腹膜轉移時不伴腹水，由于腹膜皺褶多，在無腹水或腹水較少時極易導致較小的腹膜轉移結節被遺漏，影響患者的治療和預后。CT 是檢測腹膜轉移的常用工具，但其漏診率高。18F-FDG PET/CT 雖然在評估腹膜轉移狀態中取得了不錯的效果，但因其費用昂貴，并沒有得到廣泛使用。腹膜種植的確診主要依靠開腹探查手術及腹腔鏡檢查，但這種有創且昂貴的手術并不是常規的，而且存在一定的風險，如術中腫瘤包膜破裂、切口轉移等[15-16]。MRI 對軟組織具有高分辨率，并且可以清楚地顯示解剖關系。迄今為止，MRI往往是卵巢癌的精確成像技術。

3.2 影像組學方法的優勢

本研究選取了MRI上沒有明確轉移征象的病例，這是因為本研究旨在探索一種能夠發現隱匿性腹膜轉移的工具。本研究從MP-MRI 圖像提取了1000 多個特征，評估了上皮性卵巢癌患者在FS-T2WI、DWI、DCE-T1WI 及它們三者結合時，MR 成像特征對有無腹膜轉移的鑒別能力。當FS-T2WI、DWI 與DCE-T1WI 結合時，對癌癥有無腹膜轉移的診斷效能最好，這與之前的文獻報道相一致[17-18]。本研究是結合解剖、擴散和灌注MRI，并使用基于原發腫瘤的放射組學分析來預測上皮性卵巢癌腹膜轉移的研究。

在本研究中，術前CA125水平被認為是腹膜轉移的獨立預測因子，年齡對于腹膜轉移的預測有一定潛力，但不如CA125 有效，因此建立了基于CA125 的臨床模型。本研究數據表明，高水平的CA125發生腹膜轉移的風險明顯增高，這與之前的文獻報道結果一致[19-20]。與此同時，為了便于臨床使用，本研究開發了一種包含術前CA125 水平和放射組學特征的諾模圖，其AUC值為0.953，在預測腹膜轉移方面具有更高的診斷性能，DCA 曲線也表明其具有令人滿意的臨床實用性。諾模圖綜合臨床數據與放射組學特征，包含了多維的定量和詳細的信息，因此其得出的結果更客觀和準確。

腹膜轉移常見于胃、膽囊、胰腺、肺、腸、子宮和卵巢[21-23]。最近，有研究表明放射組學可以用來預測癌癥患者的腹膜轉移[8-9]。Dong 等[8]開發了一種個體化的諾模圖來鑒別晚期胃癌的隱匿性腹膜轉移，并取得了較好的結果。本研究的主題與他們相同，但是在細節上卻有許多不同之處。首先，本研究采用了MP-MRI提取特征，能夠更全面、更詳細地反映腫瘤信息。其次，本研究不僅建立了單一序列模型，還建立了它們的組合模型，通過比較發現，組合模型在預測腹膜轉移方面具有更好的性能。此外，本研究建立的諾模圖也顯示出了較好的臨床實用性，能為臨床術前預測卵巢癌的腹膜轉移狀態提供診斷依據。

3.3 本研究的局限性

首先，這是一項樣本量較小的回顧性研究，因此結果可能是有偏見的，未來需要進行多中心、大樣本、前瞻性的隨機對照研究。其次，本研究選取了最大層面的實性成分作為研究對象，也許整個腫瘤能提供更全面豐富的信息。此外，本研究僅對動脈晚期MRI 圖像進行放射組學分析，也許靜脈期MRI 圖像可能會提供更多有用的放射組學信息，這需要繼續探討。最后，本研究只選取了原發腫瘤，腹膜的放射組學特征沒有常規使用，未來腹膜的放射組學分析值得進一步研究，探索其價值。

總之，本研究建立了基于術前CA125和來源于原發腫瘤放射組學特征的諾模圖，用于上皮性卵巢癌患者術前預測腹膜轉移。這一有效且易于操作的新方法為上皮性卵巢癌患者制定個性化治療計劃提供了一種非侵入性的可靠工具。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。