腎臟血氧水平依賴磁共振成像研究進展

崔坤華，陶于洪

腎臟氧合改變在多種腎臟疾病發生發展中發揮了重要作用。評估腎臟氧合狀態成為腎臟病領域關注的一個新熱點。雖然微電極、氧敏感光纖探針能夠探測腎臟氧合狀態，但是需要在體內進行，具有創傷、出血和感染等并發癥。

血氧水平依賴磁共振成像(blood oxygen level-dependent MRI，BOLD-MRI)是一種弛豫率定量手段，提供較高的空間及時間分辨率，具有無創、無輻射和無需注射對比劑等優點[1]。微電極、氧敏光纖探針直接氧檢測實驗表明，腎臟R2*值和氧分壓相關[2]。在臨床上，腎臟BOLD-MRI 能無創性評價腎臟氧代謝。本文將綜述腎臟BOLD-MRI研究進展。

1 腎臟BOLD-MRI機理

1.1 BOLD-MRI原理

BOLD-MRI是基于體內內源性脫氧血紅蛋白實現轉化微觀磁場和自旋質子去相位，達到改變弛豫參數的目的。脫氧血紅蛋白導致磁場不穩定、質子去相位速度變快，使得橫向弛豫(T2*)短縮、T2*WI 信號相對減弱，通過在多個回波時間點捕獲和計算信號與回波時間(time of echo，TE)比值的斜率來指示R2*值或T2*值大小。R2*值的升高對應含氧血紅蛋白的降低、氧分壓減弱、組織缺氧[3]。腎臟髓質的高灌注以及其氧分壓梯度使BOLD-MRI 可監測到腎臟髓質輕微的脫氧血紅蛋白波動，更易實現腎臟氧合評價[4]。

1.2 BOLD-MRI成像技術基礎

BOLD-MRI 成像技術常見有兩種，一種是平面回波成像(echo-planar imaging，EPI)，另一種是梯度回波成像(gradient echo imaging，GREI)。EPI 有卓越的時空分辨率和合理的空間分辨率。EPI容易出現磁敏感度偽影，磁場強度大，局部主磁場同質性低，偽影偏差就更加嚴重。GREI不易受磁敏感度偽影的干擾，使用范圍更廣。血液氧合引起的T2*值大小波動和磁場強度是一種線性關系[5]。

1.3 BOLD-MRI的圖像分析

臨床常用的BOLD-MRI 圖像分析方法有兩種。ROI 勾畫是在腎臟皮質和髓質相應區域內繪制一個或數個ROI，確定每個掃描層面的皮質和髓質的平均R2*值或T2*值。人工放置在皮質和髓質中的不同大小和不同位置的ROI可能影響R2*值或T2*值的準確性和再現性[6]。十二層面同心對象技術(12 layers concentric objects，TLCO)把腎臟分成12層一樣厚度的腎臟層面的半自動程序。所有層面的平均R2*值組合起來就能夠繪制成一條具有斜度的曲線。TLCO技術能準確區分腎皮質及腎髓質，人為的影響較小，具有更好的重復性[7]。

1.4 BOLD-MRI的影響因素

腎臟BOLD MRI 受許多因素影響，在分析結果時應考慮這些影響因素，更準確地評估腎臟氧合。(1)生理性影響因素：髓質的平均R2*值高于皮質，左腎R2*值略高于右腎，且R2*值隨年齡增加而增加[8]。(2)影響組織氧合和血液氧合處于平衡的因素：包括血細胞比容、影響氧氣/血紅蛋白解離曲線的條件、血流量等[9]。(3)鹽水平衡因素：高鹽攝入(＞15 g/d)導致腎髓質漸進性缺氧，低鹽飲食(＜5 g/d)可以完全逆轉髓質缺氧，水負荷改善腎臟氧合[10]。(4)藥物影響：依帕列凈、前列地爾、RAS抑制劑和氫氯噻嗪、利尿劑、環孢素改善腎臟氧合，雙氯芬酸增加腎臟缺氧[11]。

2 腎臟BOLD-MRI臨床應用

2.1 慢性腎臟病

在慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者中，炎癥、氧化應激等很多因素可能導致腎臟組織缺氧。慢性缺氧作為終末期腎病的最終共同途徑。BOLD-MRI 有助于監測CKD 的進展，監測腎功能的變化(表1)[12-25]。BOLD-MRI 評估CKD患者腎臟氧和存在爭議。Zhou 等[13]研究表明CR2*值和MR2*值與腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)呈負相關，而Pruijm 等[20]研究表明CR2*值和MR2*值與GFR 無相關性。研究結果的差異可能與實施BOLD-MRI 研究人員之間技術水平的差異有關。早期的一些研究對BOLD-MRI 的影響因素缺乏認識，不能使檢測患者條件標準、統一化。導致CKD 的原因很多，一些文章并沒有將導致CKD 的原因考慮進去，結果缺乏對比性。腎臟R2*值隨年齡的增加而增加，但是在臨床應用中BOLD-MRI 缺乏不同年齡階段患者的正常參考值，目前多參考成人標準，結果缺乏對比性。

表1 BOLD MRI在慢性腎臟病中的應用Tab.1 Application of BOLD MRIin chronic kidney disease

2.2 急性腎損傷

BOLD-MRI 可無創評估缺血性急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)患者腎組織含氧量變化。R2*值可以表現出AKI大鼠腎臟皮髓質氧分壓的改變，判斷缺血程度及氧代謝情況，從而評估腎臟的損害程度[26]。Pohlmann 等[27]遠端阻塞主動脈，用氧敏感探針和BOLD-MRI 獲得T2*值同時監測大鼠腎內PaO2。在主動脈阻塞期間，PaO2下降遠大于T2*值下降。在再灌注期間，PaO2即開始恢復，而T2*值在恢復前繼續下降。在再灌注后1 h 和24 h，BOLD-MRI 顯示皮質氧合增加，而髓質缺氧持續存在[28]。

BOLD-MRI 用于研究對比劑相關腎病。Li 等[29]采用BOLD-MRI發現，高滲透性對比劑可以減少腎臟氧合作用，給予碘對比劑后R2*值增加率與急性腎損傷有關。BOLD-MRI 評估對比劑急性腎損害大鼠腎功能，腎臟髓質注入對比劑，在半小時內腎臟R2*值急劇上升，但是腎血流量減少較少。腎臟氧合的減少主要是氧消耗增加所致[30]。

急性腎小管壞死患者采用速尿阻斷Na+-K+-2Cl-轉運體，BOLD-MRI 能敏感地檢測到輕微的腎小管損傷、腎血管損傷和恢復情況[31]。Tran 等[32]采用BOLD-MRI 觀察膿毒癥小鼠，結果顯示盡管腎血流減少，仍保持相對正常的氧合水平。這是由于細胞色素氧化酶活性降低，氧消耗減少。BOLD-MRI 檢測速尿引起腎髓質氧合增加，是因為腎氧消耗減少，腎灌注并未改變。

2.3 腎小球疾病

腎小管間質損害是腎病綜合征預后不良的重要因素。氧合減少是導致腎小管間質纖維化的重要原因。Zhang 等[33]研究顯示，腎病綜合征患者髓質R2*值顯著降低，髓質R2*值與GFR呈負相關，和腎小管間質損傷評分正相關。

BOLD-MRI評估糖尿病腎病患者氧合狀態。糖尿病患者腎臟皮質R2*值水平與血糖和糖化血紅蛋白呈正相關，髓質R2*值在糖尿病早期增加。糖尿病腎病患者髓質缺氧相對皮質來說，發生更早、更明顯。在糖尿病腎病的進展過程中，可以采用髓質R2*值/皮質R2*值推測糖尿病腎病的進展和預后[34]。BOLD-MRI評估狼瘡性腎炎患者氧合狀態。高斯函數模型是應用4個數學公式對R2*值進行擬合，在狼瘡性腎炎中，應用擬合后最優化的R2*值來評估狼瘡性腎炎患者的氧耐量受損情況[35]。Shi 等[36]發現狼瘡性腎炎患者的平均腎臟R2*值高于健康志愿者，并且BOLD-MRI 可用于鑒別狼瘡性腎炎的分型，V型狼瘡性腎炎R2*值高于Ⅳ型和Ⅲ型。

2.4 腎移植

腎移植后產生功能障礙的關鍵作用點有兩種，第一種是急性排斥(acute rejection，AR)，第二種是急性腎小管壞死(acute tubular necrosis，ATN)。髓質R2*值/皮質R2*值比值可作為區分腎移植急性排斥的標志。腎移植患者R2*值降低有助于預測早期移植物功能降低[36]。在急性排斥組，腎臟髓質R2*值比對照組和急性腎小管壞死組小，髓質R2*值有助于鑒別AR和ATN[37]。

2.5 腎血管疾病

Textort 等[38]研究顯示，在21 例腎圖正常的腎臟中，速尿使髓質R2*值下降20%，皮質R2*值下降11.2%。在腎動脈狹窄下游正常腎臟中，R2*值基線升高，給予速尿后，R2*值下降。腎動脈全部閉塞以后，其外的萎縮腎臟就會出現R2*值降低，給予速尿后沒有變化。BOLD-MRI用于評價血管閉塞性疾病對腎臟局部組織氧合的影響。

2.6 腎臟腫瘤

BOLD-MRI 不僅探討腎臟腫瘤的血管分布、血流灌注和氧合作用，還可用于腎臟良性與惡性腫瘤鑒別。透明細胞癌的值比乳頭狀癌更低，腎臟透明細胞癌的R2*值可作為一種無創生物標志物用于透明細胞癌的分級[39]。

3 腎臟BOLD-MRI的局限性和展望

雖然BOLD-MRI對腎氧合狀態的評估有明顯的優勢，但還是存在一些尚需解決的技術難題。目前BOLD-MRI用于檢測腎臟氧合國內外缺乏統一技術標準，只有很少的報道涉及了弛豫率正常值及不同場強的相關性[40]。現在的BOLD-MRI研究絕大部分是在經典BOLD軟件聯合非侵入性血管磁共振成像工具基礎上獲得R2*值，在腎臟疾病方面的研究鮮有文獻報道。BOLD-MRI 結合基于血流的MRI 技術以及多參數磁共振技術等多序列MRI 技術提高非侵入性檢測腎臟內結構、功能和分子變化能力，極大地提高了診斷疾病的能力[41]。定量生理學測量法能聯合有創性生理參數、MRI參數和解剖學參數評估腎臟T2*值與腎臟氧合程度的關系[42]。使用軟件來分析多參數磁共振的策略，Renal-CAD系統集成了擴散加權成像、BOLD、基因組標記、組織病例標記[43]。國際組織如歐洲科學技術合作行動“慢性腎臟病磁共振成像生物標志物”的目的是協調這一過程，以促進這項技術在不久的將來在臨床實踐中的應用。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。