沙利度胺治療類風濕關節炎合并肺結核的臨床觀察

李應宏，張宇杰，郝文婕，沈海霞，王 沛，劉生永

（武威腫瘤醫院風濕免疫科，甘肅 武威73000）

類風濕關節炎（rheumatoid arthriti，RA）是以侵蝕性、對稱性多關節炎為主要臨床表現的慢性、全身性自身免疫性疾病。我國RA 的患病率0.32%～0.36%，免疫功能紊亂是RA 主要的發病機制[1]。RA患者由于自身免疫紊亂，加上長期應用糖皮質激素（glucocorticoid，GC）、改變病情抗風濕藥（DMARDs）和生物制劑等，很容易誘發RA 患者合并肺結核（pulmonary tuberculosis，TB）。而RA 患者一當合并TB，原則上就得停用GC、DMARDs 和生物制劑等藥物，這就給RA 的治療帶來很大的困難。本研究采用沙利度胺和標準的抗結核化學治療方案聯合治療類風濕關節炎合并肺結核的患者50 例，取得了較好的臨床療效，并且安全性好。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016 年1 月-2019 年12 月醫院就診的類風濕關節炎合并肺結核的患者50 例，其中男18例，女32 例 (非孕女性)，年齡30～70 歲，平均(48.65±15.62)歲，所有患者均符合類風濕關節炎診斷標準和活動性肺結核診斷標準，且痰結核菌檢查陽性。所有研究對象檢驗血常規、肝功能、腎功能均正常。

1.2 診斷標準

RA 診斷參照1987 年美國風濕病協會（American Rheumatism Association，ACR）制定的RA 診斷標準[2]：（1）關節內或關節周圍晨僵持續至少1h；（2）至少同時有3 個關節區軟組織腫脹或積液；（3）腕關節、掌指關節、近端指指關節區中，至少有1 個關節區腫；（4）對稱性關節炎；（5）發現有類風濕結節；（6）血清RF 因子陽性；（7）X 線片至少有骨質疏松和關節間隙狹窄。TB 的診斷參照肺結核診斷WS 288—2017 的診斷標準[3]執行。

1.3 治療方法

所有研究對象均采用沙利度胺片（常州制藥廠生產；生產批號：18 070331；規格：50mg/片），100mg/d，每天晚飯后1 小時服用。合并肺結核的患者在采用沙利度胺的基礎上，給予標注的化學治療方案：異煙肼片（山西云鵬制藥公司生產；生產批號：G 180206；規格：0.1g/片），0.3g/d，頓服；利福平膠囊（國藥集團武漢中聯四藥藥業生產；生產批號：180902；規格：0.15g/粒），0.45g/d，頓服；吡嗪酰胺片（蘇州弘森藥業生產；生產批號：057 180802；規格：0.25g/片），0.50g/次，3 次/d；乙胺丁醇片（杭州民生藥業生產；生產批號：T18E031；規格：0.25g/片），0.75g/d，頓服。所有病例連續用藥6 個月。

1.4 療效觀察指標及評價標準

1.4.1 療效觀察指標

1）類風濕關節炎評價指標：⑴臨床評價指標：臨床治療效果、VAS 評分、JSC、JTC、MST，每1 月評價1 次并記錄；⑵實驗室指標：RF、CRP、ESR、血常規、肝功能、腎功能，每1 月檢驗1 次并記錄。

2）肺結核評價指標：⑴影像學檢查：胸部X 線檢查，每3 月檢測1 次并記錄；⑵痰涂片檢查：每3月檢測1 次并記錄。

1.4.2 療效評價標準

1）類風濕關節炎療效評價參照文獻[4]療效判定標準：⑴明顯進步：與治療前相比，治療后患者各項指標整體改善≥75%；⑵進步：與治療前相比，治療后患者各項指標整體改善≥50%；⑶改善：與治療前相比，治療后患者各項指標整體改善≥30%；⑷無效：與治療前相比，治療后患者各項指標整體改善＜30%。改善百分率=（明顯進步+進步+改善）/ 總例數×100%。

2）肺結核療效評價參照文獻[5]療效判定標準：⑴顯效：治療后胸部X 線檢查結果提示肺結核病灶吸收＞80%，痰涂片檢查結果提示陰性；⑵有效：治療后胸部X 線檢查結果提示肺結核病灶吸收＜80%，痰涂片檢查結果提示陰性；⑶無效：治療后胸部X線檢查結果提示肺結核病灶無變化，痰涂片檢查結果提示為陽性。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS20.0 統計學軟件處理，正態分布資料采用均數±標準差（）表示，計量資料采用t 檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果評價

治療6 個月，類風濕關節炎療效評價結果顯示：明顯進步10 例，進步18 例，改善15 例，無效7例，總改善率為86.0%；肺結核療效評價結果顯示：顯效19 例，有效29 例，無效2 例，總有效率為96.0%。

2.2 治療前后類風濕關節炎臨床癥狀體征比較

治療后與治療前VAS 評分、JSC、JTC、MST 比較，治療后VAS 評分、JSC、JTC、MST 均明顯低于治療前，組間比較差異顯著(P＜0.01)。見表1。

表1 治療前后類風濕關節炎臨床癥狀體征比較（n,）

表1 治療前后類風濕關節炎臨床癥狀體征比較（n,）

2.3 治療前后實驗室指標比較

RF、CRP、ESR 比較，治療后RF、CRP、ESR 均明顯低于治療前，組間比較差異顯著(P＜0.01)。見表2。

表2 治療前后實驗室指標比較（n,）

表2 治療前后實驗室指標比較（n,）

2.4 不良反應

治療過程中出現肝功能異常5 例，頭暈3 例，嗜睡1 例，困倦5 例，經給予對癥出來后恢復正常。

3 討論

目前公認RA 是一種自身免疫性疾病,以慢性、對稱性、多滑膜關節炎和關節外病變為主要臨床表現。其關節癥狀特點為關節腔滑膜發生炎癥、滲液、細胞增殖,血管翳(肉芽腫)形成，軟骨及骨組織破壞，最后導致關節畸形、功能喪失,甚至致殘[6]。RA其主要病理表現為滑膜細胞增生、血管翳形成,侵蝕關節軟骨,損害骨質。其中滑膜組織中單核細胞,尤其是T 細胞和巨噬細胞的浸潤,以及滑膜襯里層細胞的增生是該病的特征表現。在RA 中,T 細胞能夠促進滑膜中VEGF,TNF-α 和趨化因子的產生。活化的T 細胞能夠促進血管新生。活化的巨噬細胞能夠產生IL-1、IL-6、TNF-α、TNF-β 和MMPs 等多種分子。IL-17 可誘導滑膜成纖維細胞產生其他促炎因子和趨化因子,包括IL-6、CXCL8/IL-8、CCL2/MIP-3a、GM-CSF 等,還能夠活化巨噬細胞促使其表達IL-1、TNF-α、環氧化酶-2，前列腺素E2(PGE2)和基質金屬蛋白酶-9(MMP9)。有數據表明,IL-17 可通過促進VEGF、bFGF 和肝細胞生長因子有絲分裂活性介導人微血管內皮細胞生長[7]。

TB 是由結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）感染肺部所致的呼吸道慢性傳染性疾病。人體受MTB 感染后，分布在肺泡細胞中的巨噬細胞大量分泌IL-1、IL-6、TNF-α 等細胞因子，致使淋巴細胞和單核細胞聚集到MTB 入侵部位，逐漸形成結核肉芽腫，限制MTB 擴散并殺滅MTB[8]。但是致密的肉芽腫組織也是抗結核藥物作用的障礙，也是結核復發的潛在危險[9]。研究表明[10-11]TNF-α 在MTB 感染中扮演雙重角色，體內適量的TNF-α 對機體抗MTB 有一定的保護作用，而TNF-α 分泌過多時可致肺結核病情惡化。Riberiode[12]檢測到肺結核患者痰液中TNF-α、IL-8 水平較高，可能與結核病的病情活動性和嚴重性成正相關。目前，免疫抑制劑（甲氨蝶呤、柳氮磺砒啶、來氟米特、羥氯喹等）、TNF-α 拮抗劑（英夫利昔單抗、依那西普、阿達木單抗等）、糖皮質激素等對類風濕關節炎的治療療效肯定[13]，但卻存在引發和加重結核病的風險。因此，對于類風濕關節炎合并肺結核患者的治療就顯得非常棘手，所以尋找一種既對類風濕關節炎治療有效，又對肺結核治療有效且風險較低的藥物就成為當務之急。

沙利度胺（Thalidomide，Thd）是一種合成性谷氨酸衍生物，又稱酞胺哌啶酮、酞谷酰亞胺、酞咪哌啶酮、反應停。據報道，沙利度胺具有雙向免疫調節作用[14]、抗炎和鎮痛作用[15]、阻礙血管生成[16]和抑制TNF-α[17]等作用。沙利度胺還有抑制COX-2 及NFκB 的活性，抑制IL-10、IL-6 及IL-12 的產生，調節和增加免疫細胞分泌IL-4、IL-2 及IL-5 的作用[18]。多項研究報道[19-20]，沙利度胺單獨及聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎具有較好的療效，且安全性好。多項研究報道[21-24]，采用酞咪哌啶酮聯合抗結核藥物治療肺結核，療效優于單用抗結核藥物，可提高患者的生活質量和藥物依從性，并可減低抗結核藥物的胃腸道反應。本研究采用沙利度胺治療類風濕關節炎合并肺結核，結果顯示：治療6 個月后，類風濕關節炎的總改善率為86.0%；肺結核總有效率為96.0%；治療后臨床癥狀體征及檢驗指標均明顯低于治療前，組間比較具有統計學意義(P＜0.01)；治療過程中不良反應較少。因此，我們可以得出結論：沙利度胺在類風濕關節炎合并肺結核治療中，既對類風濕關節炎的治療有較好的療效,又對肺結核的治療有增效作用，并且安全性好。