沙利度胺治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺結(jié)核的臨床觀察

李應(yīng)宏，張宇杰，郝文婕，沈海霞，王 沛，劉生永

（武威腫瘤醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，甘肅 武威73000）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthriti，RA）是以侵蝕性、對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病。我國RA 的患病率0.32%～0.36%，免疫功能紊亂是RA 主要的發(fā)病機(jī)制[1]。RA患者由于自身免疫紊亂，加上長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）、改變病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）和生物制劑等，很容易誘發(fā)RA 患者合并肺結(jié)核（pulmonary tuberculosis，TB）。而RA 患者一當(dāng)合并TB，原則上就得停用GC、DMARDs 和生物制劑等藥物，這就給RA 的治療帶來很大的困難。本研究采用沙利度胺和標(biāo)準(zhǔn)的抗結(jié)核化學(xué)治療方案聯(lián)合治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺結(jié)核的患者50 例，取得了較好的臨床療效，并且安全性好。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016 年1 月-2019 年12 月醫(yī)院就診的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺結(jié)核的患者50 例，其中男18例，女32 例 (非孕女性)，年齡30～70 歲，平均(48.65±15.62)歲，所有患者均符合類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)和活動性肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)，且痰結(jié)核菌檢查陽性。所有研究對象檢驗血常規(guī)、肝功能、腎功能均正常。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

RA 診斷參照1987 年美國風(fēng)濕病協(xié)會（American Rheumatism Association，ACR）制定的RA 診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：（1）關(guān)節(jié)內(nèi)或關(guān)節(jié)周圍晨僵持續(xù)至少1h；（2）至少同時有3 個關(guān)節(jié)區(qū)軟組織腫脹或積液；（3）腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、近端指指關(guān)節(jié)區(qū)中，至少有1 個關(guān)節(jié)區(qū)腫；（4）對稱性關(guān)節(jié)炎；（5）發(fā)現(xiàn)有類風(fēng)濕結(jié)節(jié)；（6）血清RF 因子陽性；（7）X 線片至少有骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)間隙狹窄。TB 的診斷參照肺結(jié)核診斷WS 288—2017 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]執(zhí)行。

1.3 治療方法

所有研究對象均采用沙利度胺片（常州制藥廠生產(chǎn)；生產(chǎn)批號：18 070331；規(guī)格：50mg/片），100mg/d，每天晚飯后1 小時服用。合并肺結(jié)核的患者在采用沙利度胺的基礎(chǔ)上，給予標(biāo)注的化學(xué)治療方案：異煙肼片（山西云鵬制藥公司生產(chǎn)；生產(chǎn)批號：G 180206；規(guī)格：0.1g/片），0.3g/d，頓服；利福平膠囊（國藥集團(tuán)武漢中聯(lián)四藥藥業(yè)生產(chǎn)；生產(chǎn)批號：180902；規(guī)格：0.15g/粒），0.45g/d，頓服；吡嗪酰胺片（蘇州弘森藥業(yè)生產(chǎn)；生產(chǎn)批號：057 180802；規(guī)格：0.25g/片），0.50g/次，3 次/d；乙胺丁醇片（杭州民生藥業(yè)生產(chǎn)；生產(chǎn)批號：T18E031；規(guī)格：0.25g/片），0.75g/d，頓服。所有病例連續(xù)用藥6 個月。

1.4 療效觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 療效觀察指標(biāo)

1）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎評價指標(biāo)：⑴臨床評價指標(biāo)：臨床治療效果、VAS 評分、JSC、JTC、MST，每1 月評價1 次并記錄；⑵實驗室指標(biāo)：RF、CRP、ESR、血常規(guī)、肝功能、腎功能，每1 月檢驗1 次并記錄。

2）肺結(jié)核評價指標(biāo)：⑴影像學(xué)檢查：胸部X 線檢查，每3 月檢測1 次并記錄；⑵痰涂片檢查：每3月檢測1 次并記錄。

1.4.2 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

1）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效評價參照文獻(xiàn)[4]療效判定標(biāo)準(zhǔn)：⑴明顯進(jìn)步：與治療前相比，治療后患者各項指標(biāo)整體改善≥75%；⑵進(jìn)步：與治療前相比，治療后患者各項指標(biāo)整體改善≥50%；⑶改善：與治療前相比，治療后患者各項指標(biāo)整體改善≥30%；⑷無效：與治療前相比，治療后患者各項指標(biāo)整體改善＜30%。改善百分率=（明顯進(jìn)步+進(jìn)步+改善）/ 總例數(shù)×100%。

2）肺結(jié)核療效評價參照文獻(xiàn)[5]療效判定標(biāo)準(zhǔn)：⑴顯效：治療后胸部X 線檢查結(jié)果提示肺結(jié)核病灶吸收＞80%，痰涂片檢查結(jié)果提示陰性；⑵有效：治療后胸部X 線檢查結(jié)果提示肺結(jié)核病灶吸收＜80%，痰涂片檢查結(jié)果提示陰性；⑶無效：治療后胸部X線檢查結(jié)果提示肺結(jié)核病灶無變化，痰涂片檢查結(jié)果提示為陽性。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理，正態(tài)分布資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，計量資料采用t 檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果評價

治療6 個月，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效評價結(jié)果顯示：明顯進(jìn)步10 例，進(jìn)步18 例，改善15 例，無效7例，總改善率為86.0%；肺結(jié)核療效評價結(jié)果顯示：顯效19 例，有效29 例，無效2 例，總有效率為96.0%。

2.2 治療前后類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床癥狀體征比較

治療后與治療前VAS 評分、JSC、JTC、MST 比較，治療后VAS 評分、JSC、JTC、MST 均明顯低于治療前，組間比較差異顯著(P＜0.01)。見表1。

表1 治療前后類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床癥狀體征比較（n,）

表1 治療前后類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床癥狀體征比較（n,）

2.3 治療前后實驗室指標(biāo)比較

RF、CRP、ESR 比較，治療后RF、CRP、ESR 均明顯低于治療前，組間比較差異顯著(P＜0.01)。見表2。

表2 治療前后實驗室指標(biāo)比較（n,）

表2 治療前后實驗室指標(biāo)比較（n,）

2.4 不良反應(yīng)

治療過程中出現(xiàn)肝功能異常5 例，頭暈3 例，嗜睡1 例，困倦5 例，經(jīng)給予對癥出來后恢復(fù)正常。

3 討論

目前公認(rèn)RA 是一種自身免疫性疾病,以慢性、對稱性、多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)。其關(guān)節(jié)癥狀特點為關(guān)節(jié)腔滑膜發(fā)生炎癥、滲液、細(xì)胞增殖,血管翳(肉芽腫)形成，軟骨及骨組織破壞，最后導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、功能喪失,甚至致殘[6]。RA其主要病理表現(xiàn)為滑膜細(xì)胞增生、血管翳形成,侵蝕關(guān)節(jié)軟骨,損害骨質(zhì)。其中滑膜組織中單核細(xì)胞,尤其是T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤,以及滑膜襯里層細(xì)胞的增生是該病的特征表現(xiàn)。在RA 中,T 細(xì)胞能夠促進(jìn)滑膜中VEGF,TNF-α 和趨化因子的產(chǎn)生。活化的T 細(xì)胞能夠促進(jìn)血管新生。活化的巨噬細(xì)胞能夠產(chǎn)生IL-1、IL-6、TNF-α、TNF-β 和MMPs 等多種分子。IL-17 可誘導(dǎo)滑膜成纖維細(xì)胞產(chǎn)生其他促炎因子和趨化因子,包括IL-6、CXCL8/IL-8、CCL2/MIP-3a、GM-CSF 等,還能夠活化巨噬細(xì)胞促使其表達(dá)IL-1、TNF-α、環(huán)氧化酶-2，前列腺素E2(PGE2)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP9)。有數(shù)據(jù)表明,IL-17 可通過促進(jìn)VEGF、bFGF 和肝細(xì)胞生長因子有絲分裂活性介導(dǎo)人微血管內(nèi)皮細(xì)胞生長[7]。

TB 是由結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）感染肺部所致的呼吸道慢性傳染性疾病。人體受MTB 感染后，分布在肺泡細(xì)胞中的巨噬細(xì)胞大量分泌IL-1、IL-6、TNF-α 等細(xì)胞因子，致使淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞聚集到MTB 入侵部位，逐漸形成結(jié)核肉芽腫，限制MTB 擴(kuò)散并殺滅MTB[8]。但是致密的肉芽腫組織也是抗結(jié)核藥物作用的障礙，也是結(jié)核復(fù)發(fā)的潛在危險[9]。研究表明[10-11]TNF-α 在MTB 感染中扮演雙重角色，體內(nèi)適量的TNF-α 對機(jī)體抗MTB 有一定的保護(hù)作用，而TNF-α 分泌過多時可致肺結(jié)核病情惡化。Riberiode[12]檢測到肺結(jié)核患者痰液中TNF-α、IL-8 水平較高，可能與結(jié)核病的病情活動性和嚴(yán)重性成正相關(guān)。目前，免疫抑制劑（甲氨蝶呤、柳氮磺砒啶、來氟米特、羥氯喹等）、TNF-α 拮抗劑（英夫利昔單抗、依那西普、阿達(dá)木單抗等）、糖皮質(zhì)激素等對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療療效肯定[13]，但卻存在引發(fā)和加重結(jié)核病的風(fēng)險。因此，對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺結(jié)核患者的治療就顯得非常棘手，所以尋找一種既對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療有效，又對肺結(jié)核治療有效且風(fēng)險較低的藥物就成為當(dāng)務(wù)之急。

沙利度胺（Thalidomide，Thd）是一種合成性谷氨酸衍生物，又稱酞胺哌啶酮、酞谷酰亞胺、酞咪哌啶酮、反應(yīng)停。據(jù)報道，沙利度胺具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用[14]、抗炎和鎮(zhèn)痛作用[15]、阻礙血管生成[16]和抑制TNF-α[17]等作用。沙利度胺還有抑制COX-2 及NFκB 的活性，抑制IL-10、IL-6 及IL-12 的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)和增加免疫細(xì)胞分泌IL-4、IL-2 及IL-5 的作用[18]。多項研究報道[19-20]，沙利度胺單獨及聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有較好的療效，且安全性好。多項研究報道[21-24]，采用酞咪哌啶酮聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療肺結(jié)核，療效優(yōu)于單用抗結(jié)核藥物，可提高患者的生活質(zhì)量和藥物依從性，并可減低抗結(jié)核藥物的胃腸道反應(yīng)。本研究采用沙利度胺治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺結(jié)核，結(jié)果顯示：治療6 個月后，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的總改善率為86.0%；肺結(jié)核總有效率為96.0%；治療后臨床癥狀體征及檢驗指標(biāo)均明顯低于治療前，組間比較具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)；治療過程中不良反應(yīng)較少。因此，我們可以得出結(jié)論：沙利度胺在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺結(jié)核治療中，既對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療有較好的療效,又對肺結(jié)核的治療有增效作用，并且安全性好。