血漿纖維蛋白原水平與非小細胞肺癌患者煙草暴露、臨床療效及其預后的相關(guān)性分析

胡旭鋼 唐夏莉 劉細幫 陳清勇

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，大多數(shù)患者確診時已處于局部晚期或轉(zhuǎn)移期［1］，臨床十分需要一種能夠評價肺癌患者治療效果及預后的指標。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與凝血功能存在密切聯(lián)系，癌癥患者的血液多呈高凝狀態(tài)，且與預后不良相關(guān)［2］。纖維蛋白原是最重要的凝血因子之一，能夠反映機體的凝血狀態(tài)，并可促進腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移［3］。多項研究表明，血漿纖維蛋白原水平可以預測多種腫瘤的不良預后［4-9］。煙草暴露中煙霧的有害成分可導致機體內(nèi)皮細胞功能障礙，改變血栓止血機制，促進血栓形成與傳播［10］。本研究旨在分析非小細胞肺癌（NSCLC）患者的血漿纖維蛋白原水平與煙草暴露、臨床療效及其預后的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年1月至2019年4月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇三醫(yī)院收治的NSCLC患者100例作為觀察組。（1）納入標準：①經(jīng)細胞或組織病理學確診為NSCLC；②處于肺癌晚期，包括ⅢB期、Ⅳ期；③接受化療或分子靶向治療，生存期>3個月。（2）排除標準：①臨床資料不完整者；②患有腦梗死、心肌梗死、活動期感染性疾病、靜脈血栓栓塞性疾病，以及有嚴重骨折或創(chuàng)傷者。其中，男56例，女44例；年齡52～87歲，平均（69.77±6.80）歲。另選取同期于本院進行健康體檢者100例作為對照組，其中男73例、女27例，年齡51～83歲，平均（66.08±5.13）歲。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 從TCGA數(shù)據(jù)庫（http：//portal.gdc.cancer.gov/）下載NSCLC組織和正常組織RNASeq3級數(shù)據(jù)及其相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)，排除未檢測纖維蛋白原、隨訪時間<3個月、臨床數(shù)據(jù)不完整的病例，最終檢索到483例NSCLC組織和59例正常組織的纖維蛋白原表達數(shù)據(jù)，原始數(shù)據(jù)經(jīng)log2標準化處理，根據(jù)纖維蛋白原表達量的均數(shù)分為纖維蛋白原高表達組和纖維蛋白原低表達組。

1.3 觀察指標 （1）兩組的血漿纖維蛋白原表達水平：觀察組于抗腫瘤治療前、治療2個療程后抽血檢測，對照組于體檢時抽血檢測，采用凝固法測定血漿纖維蛋白原表達量。（2）NSCLC患者的纖維蛋白原beta（FGB）mRNA表達水平和年齡、煙草暴露史及暴露程度、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、TNM分期、預后等信息。

1.4 療效判定 于患者完成一線化療或分子靶向治療2個療程后進行療效評估。根據(jù)RECIST1.1標準分為完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定和疾病進展等4個等級，其中完全緩解+部分緩解+病情穩(wěn)定為治療有效，病情進展定義為治療無效。根據(jù)治療是否有效分為有效組、無效組。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以（n）表示，采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法進行生存分析，生存率的組間比較采用log rank法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組纖維蛋白原表達量比較 觀察組的纖維蛋白原平均含量為（4.75±1.34）g/L，對照組的纖維蛋白原平均含量為（2.98±0.76）g/L，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001），見圖1A。觀察組中煙草暴露的NSCLC患者纖維蛋白原平均含量為（5.19±1.44）g/L，非煙草暴露患者為（4.30±1.06）g/L，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001），見圖1B。分析TCGA數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，肺腺癌的纖維蛋白原mRNA表達量為（6.63±5.00），顯著高于正常上皮組織（2.94±2.04），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001），見圖1C。煙草暴露肺腺癌患者的纖維蛋白原mRNA表達量為（7.16±4.93），顯著高于非煙草暴露患者（5.48±4.95），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001），見圖1D。

圖1 各組纖維蛋白原表達量比較

2.2 TCGA數(shù)據(jù)庫纖維蛋白原高/低表達組的臨床病理特征比較 纖維蛋白原表達水平與煙草暴露（P=0.002）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.031）、TNM分期（P=0.006）等因素密切相關(guān)，有煙草暴露史、肺門或?qū)?cè)縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及III-IV期的患者更易出現(xiàn)纖維蛋白原高表達。見表1。

表1 TCGA數(shù)據(jù)庫纖維蛋白原高/低表達組的臨床病理特征比較（n=483）

2.3 治療有效組與無效組的纖維蛋白原表達量比較 治療有效組的纖維蛋白原平均含量為（4.41±1.32）g/L，無效組的纖維蛋白原平均含量為（4.98±1.30）g/L，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 治療有效組與無效組的纖維蛋白原表達量比較

2.4 纖維蛋白原表達水平與患者預后的相關(guān)性分析 分析TCGA數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白原高表達患者的預后顯著差于低表達組（P=0.0054），見圖2A。亞組分析提示，纖維蛋白原的表達水平僅與煙草暴露患者的預后相關(guān)（P=0.0053），與非煙草暴露患者的預后無明顯相關(guān)（P=0.7545），見圖2B-2C。提示纖維蛋白原的表達水平與煙草暴露的NSCLC患者預后呈負相關(guān)。

圖2 纖維蛋白原表達水平與患者預后的相關(guān)性分析

3 討論

肺癌死亡率與煙草暴露存在相關(guān)，煙草暴露患者的纖維蛋白原水平明顯高于非煙草暴露者，且隨暴露程度的增加而增加，而戒煙者的纖維蛋白原水平與非煙草暴露者相一致［11］，與本研究的結(jié)果基本相似，觀察組治療有效患者的纖維蛋白原水平顯著下降，而治療無效組的纖維蛋白原水平無明顯變化，表明纖維蛋白原水平可能與肺癌的臨床治療效果存在相關(guān)。

癌細胞能夠通過內(nèi)源性合成、分泌纖維蛋白原來控制微環(huán)境，故而纖維蛋白原在腫瘤生長和遠處轉(zhuǎn)移過程中起重要作用［12］。ZHENG等［13］研究發(fā)現(xiàn)，血小板和纖維蛋白原對癌細胞具有保護作用，癌細胞粘附于纖維蛋白原，在凝血酶存在的情況下，纖維蛋白原可在癌細胞周圍形成致密層，從而阻斷NK細胞對癌細胞的毒性作用。本研究發(fā)現(xiàn)，煙草暴露且纖維蛋白原水平高的患者其臨床療效和預后更差。既往研究表明，纖維蛋白原水平可以預測NSCLC、SCLC等多種惡性腫瘤的不良預后。LI等［14］研究發(fā)現(xiàn)，臨床病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、M分期越晚，血漿纖維蛋白原水平越高。CHEN等［15］將纖維蛋白原和血清白蛋白（FA評分）結(jié)合作為一個評分系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)FA評分與煙草暴露、腫瘤分化程度、T期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM期等具有顯著相關(guān)性，且煙草暴露與非煙草暴露者的FA評分與生存率相關(guān)，纖維蛋白原水平是晚期NSCLC患者獨立的預后因素，與本研究結(jié)果基本一致。纖維蛋白原在NSCLC中的表達顯著升高，煙草暴露可促進纖維蛋白原表達。治療有效的患者治療前的纖維蛋白原水平明顯低于治療無效者，且治療后的纖維蛋白原水平與治療前比較顯著下降。纖維蛋白原水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期呈正相關(guān)，與患者預后呈負相關(guān)。所以，纖維蛋白原可能在NSCLC中促進腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移起重要作用，可作為NSCLC患者臨床療效監(jiān)測和預后預測的一種指標。