胸腔內原發骨外尤文肉瘤一例

陳凱飛 謝柏勝 楊勇* 包彬楠 李思瑤

作者單位：310000 浙江中醫藥大學附屬杭州市中醫院

1 病例資料

患者，男，17歲，學生，以“胸悶氣急7天”為主訴入院。當地醫院B超示：左側胸腔大量積液。入院查體：全身淺表淋巴結未及腫大，右肺呼吸音清，左肺呼吸音偏低，未聞及明顯干濕性啰音，心率101次/分，腹平軟，無壓痛、反跳痛，腸鳴音正常，肝脾肋下未及，未及移動性濁音，雙腎區叩擊痛陰性，雙下肢不腫。入院后輔助檢查：腫瘤標志物，糖類抗原125 211 U/mL，神經元特異性烯醇化酶（NSE）208.9 U/mL；胸腔穿刺引流，胸水紅色，渾濁，李凡他試驗弱陽性，白細胞95×106/L；胸腹水，糖4.47 mmoL/L，蛋白52 g/L，乳酸脫氫酶1723 U/L，淀粉酶36 U/L，腺苷脫氨酶 11.00 U/L；支氣管鏡提示支氣管炎癥性改變；胸部增強CT示，左側胸腔巨大占位，伴左側大量積液，考慮胸膜來源惡性腫瘤；左肺穿刺活檢標本病理結果提示，小細胞惡性腫瘤伴較多壞死，傾向Ewing肉瘤；免疫組化，S100-、CD56+、NSE+、CgA-、CD99+、Vim+、CK-、TTF-1-、Des-、CD45提示有個別淋巴細胞，CD20及CD79a-示有個別B淋巴細胞、CD3及CD45RO-示有個別T淋巴細胞，TIA-1-、LMP-1-、P53陽性增強、Ki-67+/60%、傾向Ewing肉瘤/PNET。肺部增強CT示，左側胸腔內見團塊狀軟組織密度影，形態規則，最大直徑約12.2 cm，與胸膜分界不清，左側胸膜另見多發小結節狀凸起，增強掃描見強化改變，左側胸腔見大量液性密度影，左肺明顯受壓膨脹不全；PET-CT示，左側胸腔巨大軟組織腫瘤或肉瘤可能性大，左上肺和下肺外壓性肺不張，左側胸腔積液，兩側肺門和縱膈主塊伴左側臟層和壁層胸膜多發結節，PDG代謝異常增高，考慮胸膜起源惡性腫瘤，胸膜間動脈弓旁小淋巴結，FDG代謝未見異常增高，考慮炎性淋巴結。穿刺活檢病理示：Ewing肉瘤，腫瘤細胞呈小圓形或短梭形，核大深染，胞質少，呈結節狀，伴有凝固壞死?；颊哂谕庠盒蠽DC/E（硼替佐米、地塞米松、環磷酰胺/依托泊苷）引導期化學治療8次，達部分緩解。2019年9月30日在全麻下行胸腔鏡手術，左胸腔腫瘤全切除，10月2日經左側肋膜局部放射治療4，500 cGy/25日加上主要腫瘤劑量加強至5，080 cGy/28日（11月6日至12月6日），放射治療期間同時配合VDC化療 1次（10月16日）及IE 2次（11月1日及11月22日），接續輔助性化療IE 2次（2019年12月16日及2020年1月6日），后患者暫停治療，居家休息。半年后電話隨訪，家屬告知患者腫瘤再次復發，目前于當地醫院行綜合治療，具體治療方案未能獲悉。

2 討論

尤文肉瘤腫瘤家族（ESFT）是一組小圓細胞腫瘤的名稱，包含尤文肉瘤（ES）、骨外尤文肉瘤（EES）和原始神經外胚層瘤（PNT）三種，三者的免疫組化有相似特征，目前研究普遍認為它們同源于神經外胚葉，只是分化方向不同。絕大多數ESFT患者含有特征性的染色體易位，最多見的易位是 t（11；22）（q24；q12），其編碼融合蛋白EWS/FLI1 是ESFT 發生、發展的主要因素［1］。尤文家族腫瘤好發于青少年，20歲左右的發病率最高，以男性多見［2］，而骨外尤文肉瘤的發病率極低，約占所有肉瘤的1%。胸腔內原發骨外尤文肉瘤則更是少見，該病具有侵襲性強、確診難度大、惡性程度高、腫塊生長速度快、遠處轉移頻繁、復發率高、預后差等特點。本例患者經綜合治療后半年即復發，可見骨外尤文肉瘤惡性程度之高。

2.1 診斷 胸腔內原發骨外尤文肉瘤的早期臨床診斷非常困難，由于缺乏足夠的臨床及病理診斷經驗，常最終導致誤診或漏診。本瘤需結合病理檢查、免疫組化及細胞遺傳學和分子遺傳學才能明確診斷。

2.1.1 臨床表現 胸腔內原發骨外尤文肉瘤患者的早期癥狀不明顯，會以刺激性咳嗽、咳痰、痰中帶血、胸痛等非特異性癥狀為首發癥狀，臨床表現與腫瘤部位、大小、發展階段、有無并發癥或轉移有密切關系。若腫塊較大，引起的占位效應可波及胸膜，導致胸腔積液，引起胸背部不適，可伴隨呼吸困難、乏力等癥狀［3-6］。本瘤還可轉移至其他器官系統，累及部位出現相應的癥狀和體征。

2.1.2 輔助檢查 部分研究發現，骨外尤文肉瘤患者腫瘤標志物中NSE及LDH可增高［7］，本例患者便是如此。張林林等［8］報道的7例原發于腎臟的尤文家族肉瘤病例中，僅有2例患者的LDH升高，故認為LDH升高對尤文肉瘤的診斷沒有特異性。所以在臨床診療中遇到年輕患者表現為胸腔內大腫塊而無明顯的原發性胸外疾病時，應將尤文氏肉瘤作為鑒別診斷之一［9］。CT下本瘤多表現為胸腔內軟組織密度腫塊影，腫塊大小1.5 cm～9 cm不等，較大的腫物基底較寬，邊緣大部分清晰光滑，少見毛刺，內部密度多不均，可含液化壞死灶，可侵襲臨近胸壁、破壞臨近肋骨，可見腫物與臨近胸壁呈斑片狀融合。腫物也可侵襲臨近的肺動脈或肺靜脈，甚至沿著葉間裂跨葉種植，累及鄰近肺葉。常見淋巴結轉移，CT下可見相應轉移部位的腫大淋巴結。CT檢查對于后續治療方案及手術方式的選擇具有指導意義。

2.1.3 病理檢查 穿刺活檢或術后病理組織檢查大多顯示腫瘤細胞呈卵圓形，彌漫性排列，大小較為一致，核仁細小不明顯，間質血管豐富，染色質呈顆粒狀，呈不規則或巢狀分布，部分細胞存在異型性。在所查文獻中，所有標本免疫組化中的CD99均呈陽性表達，FLI-1蛋白的高表達對于尤文肉瘤也有重大的參考價值。張林林等［8］報道的原發于腎臟的尤文家族肉瘤的病例中，所有患者的FLI-1表達均為陽性。此外，NF、Syn、NSE高表達也可作為診斷尤文肉瘤的相對特異性指標。綜合文獻報道，對于有穿刺適應癥的病例，提倡盡早采取必要的有創檢查，盡早獲取精確的病理診斷，可有效降低誤診率，幫助患者獲得及時、有效的治療，也可提升預后。目前，尤文肉瘤還沒有類似其他惡性腫瘤完整明確的TNM分期體系，現有的分期一般根據患者有無出現轉移分為局限期和廣泛期［10］。

2.2 治療 尤文肉瘤治療首選以手術治療為主的綜合治療方案，包括術前新輔助化療，術后輔以化療、放療、靶向藥物治療及上述各方案的聯合應用。若條件尚允許，對于難以手術完全切除的病灶，推薦在手術前采用新輔助化療的手段，消除微小病灶，縮小局部腫物的大小，同時盡可能明確原發腫瘤的邊界，使病理標本獲得陰性邊緣的幾率增加。術后繼續輔以化療，尤文肉瘤首選化療方案為CAV（環磷酰胺、阿霉素、長春新堿）方案和IE（異環磷酰胺、依托泊苷）方案［11］?；熞话阈枰?8～49周，具體化療周期及化療次數取決于化療方案、單次化療劑量和患者的身體狀況，并同時進行常規的定期隨訪［12］。但具有遠處轉移的患者即使進行大劑量化療并進行干細胞再灌，其長期治愈率仍不到30%［13］。對于病理標本顯示切緣仍為陽性的患者，若有可能，應再次進行外科手術，將殘留的腫瘤組織進一步切除。岳振營等［5］報道的1例肺原發性尤文肉瘤，患者確診胸腔內原發骨外尤文肉瘤并多發淋巴結轉移，因患者腫瘤巨大且靠近肺門無法通過手術切除，確診后進行了2個月的化療，該病例的近期療效尚可，目前仍在隨訪中。

尤文肉瘤對放療較為敏感，局限性的尤文肉瘤，尤其是無法手術完全切除腫瘤的患者和無法化療或化療療效不佳的患者，放療可以作為聯合方案的治療手段之一。隨著科學技術的發展，現已涌現出各種新型的放療材料及技術，在一項包含34例尤文肉瘤病例的研究中，采取術中電子束放療的方法取得了較好的效果，其5年腫物局部控制率、無事件生存率和總生存率分別達到74%、57%、68%［14］。近年來，國內外的醫者逐漸將靶向藥物應用于尤文肉瘤患者的治療，其對正常組織的影響較小，研究熱點主要集中在EWS/FLI1，然而其近遠期效果仍需進一步的研究來論證。而綜合治療的5年生存率可達60%～70%，較單一治療方案的患者有明顯提升［15］。彭柔君等［10］所做的92例初治尤文氏肉瘤家族腫瘤綜合治療療效和生存分析指出，綜合治療可明顯改善局限期尤文肉瘤患者的近期療效和遠期生存時間，但伴有轉移的尤文肉瘤患者的生存率仍處于較低的水平。

3 結語

綜上，胸腔內原發骨外尤文肉瘤具有診斷難、病程短、進展速度快、惡性程度高、病死率高、易復發轉移、預后差等特點。隨著社會生活水平以及醫學技術水平的提升，本類腫瘤患者的遠期生存狀況較前雖已有明顯提升，但仍舊處于較低水平，如何進一步提升尤文肉瘤患者的早期診出率，提升患者的近期療效和遠期生存時間，仍然是醫學界面臨的一大難題，亟待進一步的醫學研究。