血清白蛋白水平與缺血性腦卒中相關性分析

王珩 葛正陽 滕若凌 孫北辰 蔡東平

心血管疾病是我國人口死亡的第一位原因，其中腦卒中的患病率和死亡率均呈上升趨勢［1］。研究表明，血清白蛋白水平與缺血性腦卒中的發生相關［2］，且可預測缺血性腦卒中預后［3］，但這些研究結果多來自高加索人群。以往研究表明，白蛋白水平與心血管疾病相關［4］，白蛋白水平與缺血性腦卒中的聯系是否存在于漢族人群，尚未見報道。本文探討血清白蛋白水平與缺血性腦卒中的相關性，為缺血性腦卒中的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年1月至2013年12月蘇州大學附屬第一醫院心內科住院的年齡≥16歲的中國漢族患者13,834例。排除標準：①重復住院；②甲狀腺功能、腎功能、肝功能異常；③入院時未查載脂蛋白a（apo A）、載脂蛋白b（apo B）及血清白蛋白者；④未行冠狀動脈造影且無缺血性腦卒中；⑤未發生缺血性腦卒中且冠狀動脈造影陽性者。缺血性腦卒中的診斷標準［5］：①急性起病；②局灶神經功能缺損（一側面部或肢體無力或麻木，語言障礙等），少數為全面神經功能缺損；③影像學出現責任病灶或癥狀/體征持續>24 h；④排除非血管性病因；⑤腦CT/MRI排除腦出血。

1.2 方法 收集患者的一般資料，包括性別、年齡、身高、婚姻狀況、吸煙、飲酒、生化指標等。吸煙者定義為在過去的1年內吸煙或戒煙≤6個月；既往吸煙者定義為戒煙>6個月。飲酒者定義為6個月內至少飲酒1次/周，既往飲酒者定義為戒酒>6個月。因藥物因素可改變入院時測量的血壓及血糖情況，對于原發性高血壓及2型糖尿病的診斷依據患者既往史。甲狀腺功能異常包括甲狀腺功能亢進及甲狀腺功能減退。腎功能不全定義為根據腎臟病飲食改良（MDRD）方程計算eGFR<60 mL/（min·m2）。冠心病的定義為冠狀動脈造影術（CAG）顯示至少一支冠狀動脈或其主要分支狹窄>50%，以及未行CAG但有典型勞力性心絞痛癥狀和心電圖或24 h動態心電圖的動態變化。降脂藥物指他汀類藥物，主要包括阿托伐他汀鈣片（立普妥）、瑞舒伐他汀鈣片（可定）和辛伐他汀片（舒降之），對其進行二分類處理，劃分為使用降脂藥物組和未使用降脂藥物組。實驗室檢查于空腹8 h后的第2天晨間采血進行。實驗室檢查中采用溴甲酚綠法測定血清白蛋白水平，通過日本奧林巴斯AU5400型全自動生化分析儀完成測定。其他生化指標按說明書進行操作。

1.3 統計學方法 采用STATA 15.1統計軟件。經Skewness-Kurtosis正態性檢驗，計量資料均不符合正態分布，以M（IQR）表示，組間比較采用Wilcoxon秩檢驗。計數資料以n（%）表示，組間比較用似然比χ2檢驗。多因素分析采用Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般特征 共收集13,834例患者，排除重復住院者2025例；甲狀腺功能、腎功能、肝功能異常者888例；入院時未查apo A及apo B者1334例；未查血清白蛋白者65例；未行冠脈造影且無缺血性腦卒中者4420例；未發生缺血性腦卒中且冠脈造影陽性者2941例。實際納入患者2161例，其中病例組553例，對照組（未發生過缺血性腦卒中且冠脈造影陰性的非冠心病者）1608例。見表1。

表1 患者基線資料

2.2 血清白蛋白作為連續變量時相對風險 見表2。

表2 血清白蛋白每升高1g/L的OR值

2.3 血清白蛋白作為分類變量時相對風險 見圖1、2。

圖1 缺血性腦卒中在各分位數中的分布

2.4 血清白蛋白對非缺血性腦卒中識別能力的切割值 以血清白蛋白識別非缺血性腦卒中患者，C統計量為0.6575，根據約登指數最大原則求血清白蛋白水平切割值為39.4 g/L，此時敏感性為78.79%，特異性為47.56%。見圖3。

圖2 白蛋白四分位濃度與缺血性腦卒中OR值比較

圖3 血清白蛋白水平對診斷非缺血性腦卒中能力的ROC曲線

2.5 敏感性與交互作用分析 在缺血性腦卒中的患者中，所納入的分層因素未發現與血清白蛋白存在交互作用。

3 討論

本研究結果顯示，中國漢族人群中的血清白蛋白水平與缺血性腦卒中發生相關。隨著血清白蛋白水平的增高，缺血性腦卒中發病的相對風險下降。與女性相比，男性白蛋白水平的減低與缺血性腦卒中相關性更強。中國漢族人群血清白蛋白判別缺血性腦卒中的切割值為39.4 g/L。在男性、女性及總體人群中，隨白蛋白水平四分位數的增加，OR基本呈現下降趨勢，且趨勢檢驗差異有統計學意義。未發現血清白蛋白水平與傳統危險因素存在交互作用。

近年來，多項研究已證明白蛋白水平與心腦血管疾病的發生及預后相關［6］。HE等［7］一項橫斷面研究發現血清白蛋白是初發心梗的危險因素，同時也是房顫的獨立危險因素。XIA等［8］一項隊列研究將白蛋白濃度從低到高分為三個分位，發現隨分位數的降低，全因、心血管、心源性死亡的HR升高，且趨勢檢驗差異有統計學意義。XU等［2］納入北曼哈頓2986例患者進行隨訪時間中位數為12年的隊列研究，發現全因卒中患者白蛋白濃度最低分位相較于最高分位HR為1.76，認為白蛋白水平與腦卒中發生相關，這與本研究觀點一致。一項挪威的橫斷面研究［9］對隨機抽取的5071名受試者進行分析，發現白蛋白較低組（<47 g/L）對于白蛋白較高組（>47 g/L）的OR=1.83，與本研究結果相似。

根據ADAMS提出的TOAST分型［10］，缺血性腦卒中按其病因學分為五型：①大動脈粥樣硬化性卒中；②心源性腦栓塞；③小動脈閉塞性卒中；④其他原因所致的卒中；⑤不明原因的缺血性卒中。該分型有助于解釋血清白蛋白降低與缺血性腦卒中相關的可能機制，白蛋白具有清除自由基的能力［11］，多項研究認為氧化應激與動脈粥樣硬化、房顫相關［12］。血清白蛋白可以增加膠體滲透壓，稀釋血液，有助于改善組織缺血［13］。白蛋白是血液中激素、藥物、氨基酸和游離脂肪酸運輸的載體［14］，通過與花生四烯酸結合，競爭性抑制通過環氧合酶合成血栓烷A2的途徑。此外，白蛋白還可結合血小板活化因子（PAF），抑制PAF誘導的血小板聚集［15］。WANG等研究發現，白蛋白通過改變小鼠toll樣受體4和調節性T細胞來誘導對缺血性腦卒中的神經保護［16］。

本研究尚存在不足，白蛋白水平存在波動，入院時的白蛋白水平不一定能代表患者真實的水平，雖已排除可能影響結局的多種疾病狀態，并進行多因素矯正減少偏倚，但仍可能存在影響最終結果的因素未被考慮。白蛋白反映營養狀況［6］，由于卒中后可能留有吞咽困難等后遺癥，部分患者可能存在長期營養不良［5］，患者在卒中后飲食習慣的改變也會造成白蛋白水平與卒中前有較大差異。橫斷面數據不能排除這些影響。綜上，中國漢族人群血清白蛋白水平降低可增加腦卒中的發生。有必要進一步進行前瞻性研究，以明確血清白蛋白與缺血性腦卒中的關系。