從伏邪論治復發性毒性彌漫性甲狀腺腫

汪曉露 趙勇 謝敏 付暢 左新河

摘要：毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves）是一種較為常見的自身免疫性甲狀腺疾病，是甲狀腺功能亢進癥的常見病因，在運用抗甲狀腺藥物治療過程中或停藥后復發率頗高。中醫伏邪致病廣泛，伏邪參與了復發性Graves病的發生與發展。論述伏邪與Graves病的促甲狀腺激素受體抗體、甲狀腺腫、突眼、脛前黏液性水腫等臨床特征的相關性，探討從中醫伏邪論治復發性Graves病的合理性。取固復正氣、化痰祛瘀為基本治療原則，以期為臨床治療復發性Graves提供更多治療思路。

關鍵詞：伏邪;Graves病;癭病;正氣不足;痰瘀內伏

中圖分類號：R581?? 文獻標志碼：A?? 文章編號：1007-2349（2021）09-0010-05

毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves）是內源性甲狀腺功能亢進癥的主要病因，以血清促甲狀腺激素受體抗體（thyrotropin receptor antibody，TRAb）升高，刺激促甲狀腺激素受體，增加甲狀腺激素的產生和釋放為主要特征[1]。臨床主要表現為高代謝癥候群、眼征、彌漫性甲狀腺腫等多系統的綜合征。中國治療GD的首選方法是控制甲狀腺功能即運用抗甲狀腺藥物（Antithyroid drug，ATD），但ATD停藥后甲狀腺功能亢進癥容易復發始終是其治療存在的問題[1-4]。GD患者在ATD停用后，51.9%的患者在至少12個月的隨訪期間中復發，復發的GD患者有著更高的死亡率，尤其是在心血管疾病患者中[5-6]。

TRAb水平、Graves眼眶病、甲狀腺腫程度、年齡等與GD的復發有關[2，7]。發病年齡越小、甲狀腺腫越明顯、治療前TRAb水平高的GD患者有著較高的復發率，而停藥時甲狀腺腫大程度越高、有相關眼征的患者停藥后復發率越高[8]。復發性GD是由多因素導致的，臨床治療有難點，中醫藥治療具有多途徑、多靶點的特征。復發性GD的發病、臨床特征和中醫伏邪密切相關，由此論治能為臨床治療復發性GD提供更多選擇，以提高患者的長期生活質量。

1 伏邪理論

“伏”，隱藏之意。“伏邪”二字，始自晉代王叔和《傷寒例》。伏邪致病廣泛，《羊毛瘟疫新論》曰：“夫天地之氣，萬物之源也，伏邪之氣，疾病之源也。”《景岳全書》中云伏邪：“然必以積勞積損及憂思不遂者，乃有此病”，后世認為廣義伏邪包含七情內傷、郁氣、水飲、痰濁、瘀血等伏而不發的致病邪氣[9-10]。

伏邪致病具有隱匿性、進行性、反復發作和遷延不愈的特點。運用中醫伏邪理論防治疾病主要集中在病因復雜、發病機制紛雜、早期診斷困難、缺乏特效藥物、預后欠佳的諸多疑難雜癥，多以正虛邪伏為主要病機，痰瘀膠結為關鍵病機[11]。正虛則使外邪有入侵、伏邪有潛伏的機會，邪伏難祛使疾病復發、遷延不愈;而邪氣伏聚又可導致正氣漸弱，因實至虛，促使疾病進展，治療中當重視治未病，扶正兼祛邪并重。

2 復發性GD中伏邪的隱匿

“正氣存內，邪不可干。”伏邪常遁藏于正氣虧虛之處或正虛之人[12]。GD可歸屬于中醫學“癭病”“癭氣”等范疇，其所表現的虛證多見于疾病后期，屬純虛者較為少見，或由稟賦不足，或由實邪內伏病久則見虛實夾雜。GD常見于素體氣陰兩虛之人，而本病早期以火熱之邪亢盛為主，病久尚易耗傷氣陰，GD中后期遂以氣陰兩虛為主。氣虛無力推動，則津血運行緩慢，血虛不榮，血脈行而不暢，易致痰凝瘀血凝滯;若素體陰虛則陰虛生內熱，煎熬陰液，致痰濁形成，遇情志不暢，則痰氣交阻致病;或先天稟賦不足，天癸未漸充盛，精血暗耗，臟腑失養，若遇情志不遂，氣機不暢，津血運行失常，則生痰生瘀，互結成癭[13]。正氣虧虛給伏邪生成、藏匿創造了條件，且不足以鼓動伏邪外祛，使病情纏綿難愈，反復發作。

痰飲、瘀血均是人體氣血津液運化失常所變生的病理產物，也可停積致病。《濟生方》言：“夫癭瘤者，……大抵人之氣血，循環一身，常欲無滯留之患，調攝失宜，氣凝血滯，為癭為瘤。”痰、瘀乃同源而生，最易膠結，二者均屬陰邪，易襲陰位，起病隱秘，不易被察覺，當正氣虧虛時，易陷里內伏;痰瘀性黏滯，加之在GD患者體中伏藏日久，遂成痼疾，難以速除，使疾病復發[14]。《濟生方》云：“夫癭瘤者，多由喜怒不節，憂思過度，而成斯疾”，中醫認為GD發病與情志不暢密切相關，七情內傷，然疾病未卒發，日久可影響臟腑氣機，尚可構成伏邪，隱藏在體內，內伏日久與痰瘀夾雜，給GD復發留下隱患。復發性GD責之于瘀血、痰飲等內生之邪夾雜兼有正氣虧虛，過時而發，使疾病反復發作、遷延不愈。

3 伏邪與復發性GD臨床特征的關系

3.1 伏邪與TRAb TRAb能通過與甲狀腺濾泡上的促甲狀腺激素受體結合和相互作用，刺激甲狀腺增生以及活化其功能即導致甲狀腺激素產生和分泌失控，導致GD發生[15-16]。發病初及ATD治療結束時TRAb水平是GD復發的有效預測指標，診斷或停止治療時TRAb水平越高提示GD復發的可能性越高[17-18]。TRAb作為GD的特異性自身抗體從中醫角度來看也可歸屬于“伏邪”，具有藏匿于內的特點，不會瞬時發病，早期無癥狀，卻伏于體內主導了GD的復發。

3.2 伏邪與甲狀腺腫 當甲狀腺腫大程度越高時，GD患者病情越難控制，而患者在初發時及停用ATD藥物后若有明顯的甲狀腺腫大則GD復發可能性也極大[19]。朱丹溪云：“痰夾瘀血，遂成巢囊。”GD病患者甲狀腺腫大主要責之于情志不暢，肝失調達，氣滯則津液不運，凝結成痰，痰氣交阻，壅滯頸前乃成;或痰氣蘊結日久，氣滯血行不暢，痰瘀互結，壅滯頸前。GD早期以肝火亢盛癥為主，火可煉液成痰;肝火灼經脈，使脈道干涸，血行不暢，凝滯成瘀血，痰瘀互結滯于頸前發病。然氣滯、痰凝、血瘀非一日猝成，乃日久生成，瘀伏體內，過時而發，內生諸邪夾雜而致甲狀腺腫大，為GD復發留下隱患。

3.3 伏邪與突眼 與GD相關的Graves眼病（Graves orbitopathy，GO）是最常見的眼眶疾病之一，GD發病時合并GO與疾病高復發風險有關[17]。重度GO患者GD的病程顯著長于輕度患者，對活動性GO進行相關治療尚可減少ATD停藥后的復發[20-21]。GO以眼外肌增厚，眶后結締組織和脂肪體積增大為特征，是導致成人眼球突出最主要的原因之一[20]。本病中醫屬“目珠突出”，乃痰瘀伏內所致。多起于情志不暢，肝絡郁滯，肝開竅于目，氣郁日久化火煉液生痰，若痰濕不去，伏內日久則成濁脂;氣滯影響血液運行，氣血瘀阻，眼絡瘀滯，導致眼眶組織增生和眼肌的纖維化，痰瘀內伏眼絡，日久推擠眼球突出，使眼球運動障礙，眶內腫脹，為GO的主要表現[22]。

3.4 伏邪與脛前黏液性水腫 脛前黏液水腫（Pretibial Myxedema，PTM）是GD的甲狀腺外表現，約5%的患者會出現[23]。表現為非凹陷性鱗屑樣增厚及硬化，通常始于脛骨前區隆起，皮損為肉色或黃褐色，并有明顯的毛囊硬結[23-24]。由長期情志不暢，肝失疏泄，肝郁化火，灼津成痰，隨氣降于脛前導致;肝郁則氣血運行不暢，痰凝血瘀內伏隨肝脈循行下傳至脛前，日久出現下肢腫脹不適，皮膚硬結等。而PTM可以是無癥狀的，而僅在脛骨前區有細微變化，即使皮膚出現明顯變化，患者仍可能無癥狀，符合伏邪潛藏，起病隱匿的特點[23]。

3.5 伏邪與其他 伏邪致病有“向虛而伏”的特點，人體正氣的盛衰可影響伏邪的發病[25]。研究發現CD40基因5UTRC（-1）T位點的C等位基因、CTLA-4基因外顯子1第17密碼子49位點A/G的多態性參與了GD停藥后的復發[26-27]。此為先天伏邪即稟賦于父母，為先天遺傳。遺傳或免疫缺陷為伏邪的生成和GD反復發作提供了基礎，可歸為“正氣不足”、“稟賦不足”相關。年齡亦可用來評估GD復發風險，發病年齡越小，停用ATD后復發率越高[2]。其內因責之于小兒稟賦不足、正氣虧虛。正氣虧虛是伏邪能夠潛伏及致病的重要條件，而伏邪氤氳，亦可耗傷正氣，無力祛邪，從而使GD反復發作。

綜上所述，伏邪與復發性GD具有相關性，即特征性抗體TRAb藏匿于內，過時發病;伏邪痰瘀日久循經則見突眼、甲狀腺腫、脛前黏液性水腫等;年齡及基因為先天伏邪即責之于稟賦不足、正氣虧虛等，從中醫伏邪論治復發性GD具有合理性。

4 辨證治療

4.1 固復正氣，以助邪去 GD停藥后屬于瘥后階段，機體內邪氣伏留，正氣待復，容易出現病情反復。既成伏邪，而正氣足，疾病可能未發，若他邪或他因引動，則病發。當使用補法以扶正，尤當辨清緩急輕重與兼夾病邪的情況，通過扶助正氣，正盛才有力祛邪，正盛才能防遺邪內隱，然大多不宜純補，治虛當與理邪并重。GD后期常屬本虛標實之證，以氣郁、痰凝、血瘀滯結為標，以氣陰虧虛為本，當養陰制陽，維持陰陽平衡。

治療以滋養陰血、益氣扶正為主，常以二至丸合生脈飲加減或補中益氣湯加減，使正氣實而邪易祛，辨證配伍疏肝解郁、理氣化痰、活血化瘀等之品。可用黃芪、鬼箭羽、白芍、穿山龍等加減化裁而成的芪箭消癭方益氣扶正兼以化痰活血。研究發現補益藥黃芪能有效調節GD的免疫功能，改善GD患者的多汗和心慌等癥狀，而聯合黃芪類制劑較單用ATD能更好地降低GD患者血清TRAb水平[28-29]。益氣養陰方能有效治療GD，對甲狀腺細胞生長有抑制作用，還對其相關并發癥有較好的治療作用[30-31]。在GD維持期服用小劑量由黃芪、生地、玄參、白芍、鉤藤、夏枯草、生牡蠣等組成的復方甲亢片，以益氣養陰為治療基本法則，對降低患者復發率及復發程度有一定療效[32]。

4.2 化痰祛瘀，除邪務盡 《外科正宗》言：“人生癭瘤之證……乃五臟瘀血，濁氣、痰滯而成。”痰瘀互結非一日促成，貫穿于GD病程及其復發中。痰瘀凝滯難去，阻滯氣血，易變生痼邪，使疾病難以痊愈，而痰瘀內伏日久或邪祛未盡尚會給GD留下復發的隱患。當在辨證治療基礎上加強化痰祛瘀之力，使伏邪得去，然辨證時要區別化痰與祛瘀的主次及治療時的主從或是二者同用。痰化則氣機暢達，利于活血;瘀去則脈道通暢，助痰去。同時應注意不可用藥過多，中病即止，防止耗傷正氣。

痰瘀互結易成窠囊，如蓮子嵌于蓬中，不刈其根，難以消散，GD復發不乏頑痰凝瘀作祟，當用蜈蚣、僵蠶、土鱉蟲、蜣螂蟲等蟲類藥物，取搜刮剔絡力強之意[33]。《本草問答》言：“動物之功利尤甚于植物，以其動物之本性能行，而又具有攻性。”對于頑瘀，風藥尚可活血搜絡，蟲類藥中全蝎、蜈蚣、地龍、烏梢蛇均屬風藥，可直接入血分，其具有辛香走竄之性又可疏血通絡，使氣暢血行，散瘀除滯。然蟲類藥多辛溫，宜配伍滋陰養血藥如白芍、生地等;破血攻積之品多為咸寒之品，宜配伍辛溫養血藥如桂枝、當歸等。

5 小結

GD患者應考慮長期低劑量ATD治療，尤其是在停止ATD治療后的一到兩年應定期復查[34]。由于正氣虧虛、伏邪漸積導致，病勢纏綿，ATD治療無法一蹴而就，聯用中醫藥療法能夠減少復發。GD的復發臨床以其抗體TRAb難降，甲狀腺腫、突眼、脛前黏液性水腫難消等特征為治療難點，從中醫經典“伏邪”理論認識復發性GD與伏邪的相關性，基于此相關性探索中醫藥治療復發性GD的機理及方法。復發性GD的核心病機是正氣虧虛、痰瘀內伏，正氣不足可變生伏邪，而伏邪尚可耗傷正氣，治以固復正氣以助邪去、化痰祛瘀以散伏邪為主，聯合長期低劑量ATD治療、甲狀腺局部治療等，治得法、根除盡，才能減少復發。GD的復發會引起患者頻繁的就診和血液檢查，增加經濟和心理負擔，影響患者的生活質量，探索和完善中醫理論方法在復發性GD中的應用，對臨床多途徑治療本病及提高患者生活質量、樹立治療信心具有積極意義。

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（收稿日期：2021-04-15）