維生素D與慢性疾病關系的研究進展

唐甜甜 解新方 任雪 張潔 王志東

摘 要：對維生素D與幾種慢性疾病的關系的研究進展進行綜述，為人體補充維生素D和慢性病預防、治療提供科學依據。

關鍵詞：維生素D;慢性疾病;研究進展

維生素D屬于脂溶性甾醇類化合物，傳統意義上一直認為維生素D靶器官為骨骼、甲狀腺、腎臟等，但是隨著研究的不斷深入，發現維生素D受體存在于除骨骼之外的各種組織和細胞中，維生素D不僅僅在維持礦物質穩態和骨骼健康方面起重要作用，還對其他疾病具有預防和治療作用。本文綜述了國內外人群維生素D缺乏的原因與現狀以及維生素D與多種慢性疾病關系的研究進展。

1 國內外人群維生素D水平狀況和缺乏原因

1.1 國內外人群維生素D水平狀況

目前，國際上是以血清中的25-（OH）D值作為評估人群維生素D水平的指標，包括血清中的25-（OH）D2和25-（OH）D3。但是由于各地區人群維生素D水平的差異，其評價標準也難以統一[1]。美國內分泌協會[2]和大部分研究者[3]推薦的判定標準為人體血液中25-（OH）D<20 ng/mL（50 nmol/L）為缺乏、25-（OH）D在20～30 ng/mL（50～75 nmol/L）之間為維生素D不足、25-（OH）D≥30 ng/mL（75 nmol/L）為維生素D充足。按照以上標準，部分地區的研究調查表明，中國農村育齡婦女維生素D缺乏率38.7%、不足率39.5%、充足率21.8%[4]，中國農村老年人群血清25-（OH）D平均水平為23.42（16.88～30.65）ng/mL[5]，9～16歲青少年血清25-（OH）D平均水平為（45±16）nmol/L[6]，維生素D水平均為不足。吳光馳[7]綜合近20年中國發表有關人群維生素D營養資料發現，中國人群中有39.2%為維生素D缺乏，其中80%的孕婦和100%的新生兒都是維生素D缺乏，32.4%的人群為維生素D不足，維生素D充足者僅28.8%。

國外維生素D缺乏情況也非常普遍，在歐洲和中東地區，維生素D缺乏[25-（OH）D <50 nmol/L或20 ng/mL]的現象很常見，13.0%的歐洲人血清25-（OH）D濃度<30 nmol/L，北歐地區人群維生素D缺乏率為20%，西歐、南歐和東歐為30%～60%，而在中東國家維生素D缺乏率則高達80%，其人群25-（OH）D平均水平在11～20 ng/mL之間[8-10]。在美國，有超過5 000萬的青少年維生素D缺乏或不足，有81%的新生兒缺乏維生素D，有50%～100%的老人缺乏維生素D。即使是陽光明媚的澳大利亞，也有30%～50%的兒童和成人缺乏維生素D。維生素D缺乏癥是沙特成年人的常見健康問題，Farhat等[11]對1 702名沙特成年人進行調查發現，1 295名（76.1%）參與者患有維生素D缺乏癥，405名（23.8%）參與者維生素D水平正常。

1.2 國內外人群維生素D缺乏原因

陽光是維生素D的天然來源，但是會受到氣候條件、地理位置的限制，季節性變化可能會使個體缺乏維生素D，例如在冬季人體就易缺乏維生素D，高緯度地區日曬少，會造成維生素D營養不足比較嚴重。此外，對于世界上的貧困地區人群而言，營養豐富的食物難以獲得，也會造成維生素D缺乏。除緯度、季節和生活條件等客觀因素外，人們的年齡、職業、種族、文化習俗、身體條件以及觀念也可以使個體維生素D水平有所差異。不同年齡階段的人群生活習慣和工作方式不同，多數為室內工作者且出門涂防曬霜，暴露于陽光中機會較少的人群更易導致維生素D水平不足，如醫生[12]、運動員[13]等職業常患有維生素D缺乏癥。同時，由于宗教或文化傳統，部分國家（如沙特阿拉伯）的服裝覆蓋皮膚面積大、婦女常以面紗遮面，使得很少把皮膚直接暴露在陽光中的人群，也會缺乏維生素D。此外，深色皮膚、色素沉著的個體缺乏維生素D的風險較大，且患有各種皮膚病的人（如牛皮癬），常會發生維生素D缺乏的情況，并且白種人對維生素D的生物利用率比黑種人要高。還有部分人群對補充維生素D的方法缺乏正確的認識，對自然照射而獲得維生素D的廉價方法不認同，沒有意識到食物中的維生素D含量很少，即使是健康均衡的飲食也無法提供充足的維生素D量。

2 維生素D與慢性疾病的關系

2.1 維生素D與骨骼系統疾病

早期流行病學調查顯示，我國50歲以上人群骨質疏松癥女性患病率為20.7%、男性為14.4%，且我國至少有6 944萬人患有骨質疏松癥，2.1億人存在低骨量，據預測，我國2035年和2050年用于主要骨質疏松性骨折（腕部、椎體和髖部）的醫療費用將分別高達1 320億、1 630億元[14]。而維生素D防治骨骼系統疾病（如佝僂病、骨軟化癥、骨硬化癥和骨質疏松癥等）的功效已經在全球范圍得到普遍認可。在骨組織中，1，25-（OH）2D3直接作用于骨的礦物質代謝，促進骨基質形成及類骨質礦化，且誘導破骨細胞（osteoclast，OC）分化因子RANKL的表達，使OC前體細胞成為成熟OC，促進OC的分化，促進骨吸收[15]。通過肉雞對照試驗，日糧中添加500 IU/kg的25-（OH）D3可顯著改善肉雞生長性能，增強脛骨、股骨和跖骨礦化，并且與基礎日糧（不添加維生素D）相比，在基礎日糧中添加500 IU/kg 25-（OH）D3的28日齡肉雞十二指腸中的mVDR、mRNA表達水平提高25.29%[16]。25-（OH）D3通過調節細胞膜維生素D受體mVDR基因表達，進而影響腸道無機磷吸收過程。同樣，通過手術模擬的雄性大鼠超負荷骨骼肌肥大模型對照試驗顯示，超負荷誘導可促進p-mTOR/mTOR、P-rpS6/rpS6比值的增加，激活細胞mTOR通路，促進VDR表達，并且在VDR激活的情況下，維生素D能進一步激活相關信號蛋白，啟動蛋白質合成相關的mTOR通路，進一步促進蛋白質的表達，從而對骨骼肌肥大產生積極效應[17]。

Yoo等[18]調查了1 808名年齡在50歲以上的的韓國成年人維生素D攝入量與骨密度（BMD）之間的關系，發現在所有受試者中，血清25-（OH）D濃度越高，全身總BMD（WBT-BMD）、股骨全髖BMD和股骨頸BMD越高。并且，維生素D攝入量大于 2.51 μg/d（女性平均攝入量）的女性的BMD高于維生素D攝入量小于2.51 μg/d的女性。在日本，維生素D已用于治療骨質疏松癥以增加骨礦物質密度。并且也有越來越多的證據表明，使用維生素D膳食補充劑有利于預防與骨質疏松癥相關的疾病，美國骨與礦物學會研究表明，維生素D和鈣一起補充是骨質疏松癥的基本治療方法，但是用于治療骨質疏松癥的最優血清維生素D濃度尚不清楚[19]。2018年發表的《中國老年骨質疏松癥診療指南》指出，老年人群由于皮膚合成維生素D能力下降、腎臟對25-（OH）D的1α羥化能力及消化道吸收功能減弱，使得老年人群尤其是老年骨質疏松患者維生素D缺乏更為常見，建議補充鈣劑和維生素D，并與抗骨質疏松藥物聯合使用[20]。目前國內上市用于治療骨質疏松癥的活性維生素D及其類似物有1α-羥維生素D3（α-骨化醇）和1，25-二羥維生素D3（骨化三醇）兩種，國外上市的尚有艾迪骨化醇。

有學者認為，影響維生素D水平的的因素有很多，例如不同的生命階段（嬰幼兒、兒童、青少年、老年人）、肝腎功能和種族等，用血漿25-（OH）D濃度小于25 nmol/L的這種單一生物標志物或閾值來確定是否存在佝僂病的方法并不能適用于所有情況[21-22]。

2.2 維生素D與糖尿病

1型糖尿病（T1DM）通常是由于產生胰島素的β細胞自身免疫代謝紊亂，導致內源性胰島素的嚴重缺乏，隨后產生高血糖癥，多見于兒童和青少年。盡管遺傳易感性是T1DM風險的主要決定因素，但近年來T1DM發病率的上升趨勢似乎與環境因素的演變相吻合。芬蘭、瑞典和挪威是T1DM發病率最高的3大國家，最新的全國性調查顯示，這3個國家的每年發病率分別為62.5、43.9、32.7/10萬人[23]。NOD（非肥胖糖尿病）小鼠1型糖尿病模型研究顯示，1，25-（OH）2 D3能夠在mRNA和蛋白質水平上抑制參與β細胞凋亡的介質Fas表達，通過下調Fas受體來保護人體胰島免受細胞因子誘導的細胞凋亡[24]。同時，維生素D 受體基因多態性與T1DM易感性也有關系，Bsm I和Apa I多態性是東亞T1DM的易感基因，且Bsm I有可能是拉丁美洲T1DM的易感基因，而Fok I和Taq I多態性與T1DM 易感性無關[25]。此外，挪威一項研究表明，在妊娠晚期，高維生素D狀態與后代1型糖尿病的風險呈負相關，維生素D是預防1型糖尿病的主要候選藥物之一[26]。

2型糖尿病（T2DM）的發病機制有胰島素抵抗和胰島功能缺陷兩方面，占糖尿病患者的90%以上，多發群體主要為中老年人。越來越多的研究發現，人體內25-（OH）D濃度是與2型糖尿病患者血糖水平呈負相關，1，25-（OH）2D通過調節過氧化物酶體增殖劑激活受體（PPARs），改善胰島素靶組織的敏感性，并增強β細胞的生物合成能力加速胰島素原轉化為胰島素來影響血糖水平[27]，其作用機制似乎是與維生素D受體基因多態性有關，維生素D受體在脂肪細胞中和肌細胞上的表達可以調節在靶組織對胰島素的反應。黃崢等[28]研究發現，福建省漢族人群VDR基因Bsm l位點多態性與T2DM 易患性相關，b等位基因可能是易感基因，而VDR 基因Fok I 位點多態性則與T2DM 無關。Gnanaprakash等[29]通過研究VDR基因多態性（TaqI、BsmI、FokI）與前驅糖尿病（prediabetes，PD）和T2DM的關系，發現VDR Taq I和Bsm I多態性似乎對人體生化參數（空腹胰島素、血清膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平等）有影響，特別是VDR TaqI多態性與T2DM相關。Holick[30]指出，每天攝入至少1 200 mg鈣和800 IU維生素D可降低患2型糖尿病的風險。

此外，還有研究顯示，血糖水平控制較差的T2DM患者因骨量減少而引起骨折的風險較血糖控制良好者及非T2DM人群高47%～62%，并且高糖環境下的腎小管上皮細胞更容易發生凋亡，而維生素D3上調蛋白1（VDUP-1）會在高糖環境中的腎小管上皮細胞中表達水平升高，可以通過影響Shh信號通路來干擾VDUP-1表達從而降低高糖誘導的腎小管上皮細胞凋亡水平[31]。但Gagnon等[32]指出，每天補充維生素D和鈣可能也不會改變胰島素分泌和降低成人患2型糖尿病的風險。同時Seida等[33]在發表的薈萃分析中也提到，維生素D補充對葡萄糖穩態和預防糖尿病沒有顯示出影響。因此可以看出維生素D會對糖尿病及其并發癥產生影響，但是在臨床上用維生素D預防糖尿病并沒有顯示出一致的結果。

2.3 維生素D與癌癥

1980年，維生素D就被假設為可以降低癌癥發病率和死亡率的風險。隨后在各種動物模型中，維生素D已經被證明可促進細胞分化和凋亡，并抑制癌細胞增殖和血管生成，以及具有抗炎和免疫調節特性[34]。目前，已經有大量研究提出，低血清維生素D水平和癌癥風險增加之間有很強的關系，特別是乳腺癌和結腸直腸癌。研究發現，含有維生素D受體（VDR）的乳腺上皮細胞與表達雌激素（ER）和雄激素受體（AR）的細胞有部分重疊，VDR似乎可以調節雌激素和孕酮通過各自受體（ER、PR）所發出的信號，影響乳腺上皮細胞的功能[35]。1，25-（OH）2D還可通過調節負責細胞增殖的基因來抑制癌細胞的生長，例如激活細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（如p21和p27）、抑制生長因子（如IGF-I和表皮生長因子受體）、并激活生長調控基因（如TGF-β）。同時，1，25-（OH）2D通過抑制B細胞淋巴瘤2（BCL2），并激活促凋亡蛋白（如BAK）而在癌細胞中表現出促凋亡作用。此外，進一步研究表明，維生素D信號通路與晚期腫瘤特別相關，用1，25-（OH）2D 處理癌細胞可通過抑制血管內皮生長因子和IL-8來抑制細胞管形成和腫瘤生長[36]。

此外，在1型神經纖維瘤病（NF1）患者中，真皮神經纖維瘤的數量與VDR mRNA水平和血清25-（OH）D濃度顯著負相關[37]。同時，在25-（OH）D水平低于20 ng/mL的人群中，患結腸癌風險增加了3倍，維生素D可以通過增強腫瘤微環境中的免疫反應來降低結直腸癌的發生率。Trump等[38]還指出，維生素D代謝產物能誘導肺癌細胞分化，補充維生素D可能有助于肺部疾病的康復。另外，維生素D受體（VDR）可在尿路上皮中表達并抑制癌細胞增殖，Fok-1 VDR多態性似乎還與膀胱癌風險增加有關[39]。Pineda等[40]在分析了691名乳腺癌（BC）患者的數據后，發現有23.7%患者患有維生素D缺乏癥，對于沒有服用維生素D的乳腺癌患者，那些服用維生素D的患者生存幾率提高了20%。由于1，25-（OH）2D3即骨化三醇在保護和調節正常細胞表型和功能中具有多重作用，因此它已被列為抗癌劑，其安全的攝入水平為10 000 IU/d[41]。

2.4 維生素D與神經系統疾病

近年來，隨著研究的不斷深入發現，中樞神經系統中存在大量的VDR和維生素D參與的代謝酶，維生素D與阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥、精神分裂癥、多發性硬化癥等中樞神經系統疾病的關系越來越受到關注。有研究表明，新生兒缺乏維生素D可使其患精神分裂癥的概率增加2倍，老年人維生素D缺乏者發生認知功能障礙的風險是維生素D充足者的4倍[42-43]。帕金森病患者、阿爾茨海默病患者患有維生素D缺乏癥的概率分別可達55%和41%[44]。有學者指出，維生素D可以下調誘導型一氧化氮合成酶，在缺氧環境中，這種酶在神經元中被激活產生大量的一氧化氮（NO），高水平下會引發一系列的神經毒性，維生素D作為一種一氧化氮合成酶抑制劑，可以保護大腦免受過氧亞硝酸鹽的影響[45]。并且，維生素D的缺乏可導致小鼠的L-型電壓門控鈣通道表達增加，使得鈣離子超載而損傷神經元。帕金森氏癥細胞病理學變化主要表現為多巴胺能神經元喪失，而維生素D能刺激多巴胺合成中的關鍵酶—酪氨酸羥化酶的表達，VDR和1α- 羥化酶在多巴胺能神經元細胞核內表達豐富。同時，維生素D 缺乏可引起淀粉樣前體蛋白β位點裂解酶的轉錄表達上調，從而增加病原淀粉樣蛋白在大腦組織中沉積，導致神經元大量損傷和丟失，從而患上阿爾茨海默氏癥[46]。

除此之外，也有研究報道，孕婦體內維生素D水平與胎兒的神經系統有一定的相關性。喻蓉等[47]通過測定1 012名孕婦孕早期血清維生素D含量及其所生子女在6～8月齡時的發育商（DQ）、智力指數（MI）等各項神經發育指標，發現維生素D正常的孕婦組所生嬰幼兒的發育商、優秀、聰明比例均優于維生素D不足的孕婦組，差異有統計學意義，并且維生素D水平與DQ、MI均呈正相關。

目前，神經系統類疾病的病因尚不明確，且大多數研究還處于初級階段，維生素D對神經系統的作用機制也存在諸多爭議，例如有研究者[48]認為，維生素D在多發性硬化癥中的主要作用機制是免疫調節，包括免疫系統中的各類T和B淋巴細胞，以及作為神經保護劑對中樞神經系統發揮作用，而也有其他研究者[49]認為，多發性硬化癥的患病率主要與維生素D受體的基因多態性有關。

2.5 維生素D與其他疾病

研究表明，維生素D參與慢性肝病的炎癥及纖維化，在單核細胞和巨噬細胞中誘導1α羥化酶的表達從而控制過度炎癥反應，約90%組織巨噬細胞存在于肝臟中，維生素D不足時肝臟炎性疾病會過度發展，同時，25-（OH）D隨肝纖維化程度加重呈下降趨勢，維生素D通過促進VDR的表達來抑制肝星狀細胞的增殖，并減少細胞周期蛋白的合成，達到抗纖維化作用[50]。此外，患有心腎綜合征的患者，腎臟的維生素D 1α-羥化酶CYP 27B1受損，會導致循環內分泌1，25-（OH）2D3生成不足，使其與心臟和腎臟VDR結合減少，從而加重心腎損傷[51]。王海琴等[52]提出，采用維生素D進行輔助治療感染性肺炎能夠在一定程度上改善患者的肺功能，改善血氣指標，并能降低患者血清中PCT、 hs-CRP及CD64指數，且安全性良好，具有一定的臨床價值。Jarosz等[53]對998名20～29歲的女性進行經前癥狀調查，發現維生素缺乏[血漿25-（OH）D濃度<20 ng/mL]會增加痤瘡、腹脹、情緒波動、頭痛、失眠、抑郁或惡心等經前癥狀的嚴重程度。同時，體內維生素D不足會導致牙齒發育過程中的牙釉質缺乏，增加齲齒和牙齦炎等牙周疾病的發病率[54]。維生素D缺乏會促進中年小鼠的前列腺增生，加劇局部炎癥，還會對性類固醇生成、雌激素信號傳導和精液質量產生影響。正常人精子中VDR和維生素D滅活酶CYP 24A1的表達水平要高于不育男人精子的表達水平，且不育男性的血清25-（OH）D水平與其精子活力和精子生成呈正相關[55]。

3 食源維生素D補充情況

陽光是維生素D的天然來源，Joh等[56]認為，增強陽光照射（中午約20～30 min/d）和500 IU/d口服維生素D3可顯著增加血清25-（OH）D水平。除此之外，也可通過膳食來獲取維生素D，其膳食來源主要包括一些魚肝油、脂肪魚、蛋黃以及少量全脂牛奶。歐洲鈣化組織協會（ECTS）建議通過食物強化和使用維生素D補充劑來改善維生素D缺乏的狀況，可通過在乳制品、面包和谷類食品中添加維生素D來改善人群的維生素D狀況。美國和加拿大人的維生素D來源約有60%源于強化食品，美國主要是在液態奶和谷物中添加維生素D，加拿大主要是通過食用強化牛奶和強化人造黃油來補充維生素D，在新西蘭商家會在一系列的奶制品以及配方飲料中添加維生素D。雖然攝食維生素D強化食物能補充人體維生素D，但是與安全的陽光照射相比，不斷地并且不成比例地攝入維生素D補充劑可能導致維生素D中毒，誘發高鈣血癥、高鈣尿癥和高磷血癥。

目前，全球50%的人口存在維生素D缺乏的風險，尤其是兒童和老年人等易缺乏維生素D的高危人群，更需要注意其在日常生活中維生素D的攝入情況，這些人有必要進行充足的戶外活動、合理的膳食補充及適量食用維生素D強化劑，以便人體達到維生素D適宜水平，從而降低佝僂病和骨質疏松等疾病的患病風險。

4 展望

盡管維生素D在植物和無脊椎動物中的功能尚不清楚，但維生素D與陽光之間的緊密聯系已成為陸生脊椎動物進化的必要條件。維生素D缺乏已經成為一個影響全球的公共衛生問題，雖然維生素D影響各類疾病的機制尚不明確，但不可否認的是，維生素D在某些情況下與某些疾病的發生有所聯系，至于它們之間是不是存在線性因果關聯，還需要大量的臨床試驗來證實。◇

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Research Advancement on The Relationship Between Vitamin D and Chronic Diseases

TANG Tian-tian，XIE Xin-fang，REN Xue，ZHANG Jie，WANG Zhi-dong

（Key Laboratory of Agro-products Quality and Safety Control in Storage and Transport Process，Ministry of Agriculture and Rural Affairs/Institute of Food Science and Technology，Chinese Academy of Agricultural Sciences，Beijing 100193，China）

Abstract：The relationship between vitamin D and several chronic diseases were reviewed to provide scientific basis for vitamin D supplementation and prevention and treatment of chronic diseases.

Keywords：vitamin D;chronic disease;research advancement