替格瑞洛與氯吡格雷對冠心病患者血管內皮功能的影響

郭佳敏，張光明，楊 婧，谷國強，盧 蕊，邢航航，崔 煒

(1.河北醫科大學第二醫院 心內一科，河北 石家莊 050000；2.邢臺市第三醫院 重癥醫學科，河北 邢臺 055750)

心血管系統的穩態是由一系列相互作用的遺傳和表觀遺傳程序維持，這些程序的不平衡促進疾病如動脈粥樣硬化甚至危及生命的并發癥(如冠心病、卒中等)。血管內皮細胞構成心血管系統細胞內膜層，可視為血液的天然容器，是這個穩態網絡中重要的調控節點[1]。內皮功能障礙是心血管動脈粥樣硬化(atherosclerotic cardiovascular disease, ACVD)的始發要素，涉及到ACVD的整個病理過程[2]。當冠狀動脈系統易損區域的血管內皮細胞受到各種機械性和化學性刺激時，內皮細胞受損，導致動脈血管的收縮和痙攣、血小板(PLT)聚集與功能亢進以及血管平滑肌細胞的增殖，從而逐漸形成早期的動脈粥樣硬化[3]。越來越多的試驗證明動脈血管系統易損區內皮細胞內膜功能障礙是ACVD的重要病理生物學因素。多項臨床研究表明P2Y12受體阻滯劑除抗血栓作用外，同時還可以改善冠狀動脈病變患者的內皮功能，從而發揮抗動脈粥樣硬化作用[4-7]。本研究擬應用酶聯免疫吸附測定方法(ELISA)，評估P2Y12受體阻滯劑—替格瑞洛和氯吡格雷對冠心病患者的內皮源性血管活性因子一氧化氮(nitric oxide, NO)及內皮素-1(endothelin, ET-1)的影響，為冠心病患者的臨床治療提供更多的證據。

1 資料與方法

1.1研究對象 本研究選取自2018年1月至2019年1月在我院心血管內科住院診治的急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)患者80例。向患者本人告知本次研究目的以及配合方法，并簽署相關知情同意書。

1.2診斷依據 ACS診斷根據中華醫學會急診醫師分會ACS指南[8]，均經過冠狀動脈造影證實，并且行經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary interventional treatments， PCI)。

ACS診斷標準包括缺血性胸痛的表現、心肌酶標志物的改變、心電圖特異性改變、超聲心動圖及冠狀動脈脈造影提示異常。

1.3選擇條件 納入標準：(1)符合中華醫學會急診醫師分會ACS指南診斷標準。(2)均經冠狀動脈造影證實存在冠狀動脈病變，且行PCI術。排除標準：(1)伴有嚴重的未經控制的糖尿病或高血壓；(2)嚴重的肝腎功能障礙；(3)心功能不全NYHA分級Ⅳ級；(4)心律失常如室性心動過速、心房顫動等；(5)已明確的惡性腫瘤性疾病；(6)自身免疫性疾病；(7)對試驗藥物存在明確過敏史與不同意使用試驗藥物的患者。

1.4治療方法 所有患者按電腦生成的隨機數字分為兩組，替格瑞洛組(40例)予以替格瑞洛(阿斯利康公司，90 mg/片)90 mg，口服，每日兩次，氯吡格雷組(40例)予以硫酸氫氯吡格雷(賽諾菲安萬特制藥有限公司，75 mg/片)75 mg，口服，每日1次。入院后各組均口服阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司，100 mg/片)100 mg，口服，每日1次，且各組均使用他汀類藥物(種類不限)進行調節血脂治療。

1.5檢查項目 入組患者均作病史采集及體格檢查，記錄基線資料：年齡、性別、身高、體重計算體質量數(BMI)、相關病史(高血壓、糖尿病、高脂血癥、卒中、吸煙)、冠狀動脈造影病變情況(單支病變、雙支病變、三支病變)、相關輔助檢查指標[左心射血分數(LVEF)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、肌酐(CREA)、尿酸(UA)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、B型鈉尿肽(BNP)、肌鈣蛋白I(TnI)]以及伴隨用藥[血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑]。

1.6觀察指標 治療前及治療1個月分別抽取肘正中靜脈血。采用相應ELISA試劑盒檢測內皮源性的血管活性因子：血清NO含量和ET-1含量。

1.7標本采集及處理 分別于入院次日及經藥物治療1個月后清晨抽取空腹靜脈血4 ml，肝素抗凝，收集完血液標本后，室溫下標本以3 000 r/min，離心10分鐘，離心完成后分離吸取血清后置于塑料離心管中，將收集的標本放置于河北醫科大學第二醫院心內科試驗室-80 ℃冰箱冰凍保存，待標本留齊后同批用于檢測血清NO、ET-1。

1.8統計學方法 采用SPSS 25.0統計軟件處理數據。計數資料以例數(百分比)的方式進行描述，采用卡方檢驗進行比較。因計量資料不服從正態分布，計量資料以中位數(四分位數間距)[M(QR)]表達，采用秩和檢驗進行比較。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1一般臨床資料比較 入選時替格瑞洛組和氯吡格雷組患者性別、年齡、BMI、吸煙史，高血壓、糖尿病、高脂血癥、卒中史，hs-CRP、UA、Cr、TC、LDL-C、FBG、BNP、TnI，以及伴隨用藥，ACEI/ARB、β受體阻滯劑、CCB，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2NO、ET-1水平變化 治療后，兩組血清NO及ET-1含量差異有統計學意義(P<0.01)，而且替格瑞洛組較氯吡格雷組變化更顯著(P<0.01，P=0.016)。見表2。

表2 兩組NO和ET-1變化[M(QR)]

3 討 論

血管內皮細胞是覆蓋在血管內側壁的單層細胞，具有結構和功能雙重作用。內皮細胞的功能具有多樣性，除內分泌作用外，內皮細胞的功能還包括：抗凝、屏障、參與血管形成、代謝、信息交換、血管舒縮的調節、對白細胞黏附增值與炎性反應的抑制、對于某些物質代謝、轉化與滅活等。內皮細胞的結構完整性和功能穩定性是冠狀動脈功能正常的基礎。目前普遍認為，在血管動脈系統易損區的內皮功能障礙是動脈粥樣硬化的第一步，從而啟動了一系列復雜的致病程序。內皮功能障礙是一種全身性疾病，是動脈粥樣硬化及其并發癥發病機制中的一個關鍵變量，是心血管事件的獨立預測因子，為識別高危風險患者提供了一種診斷工具。內皮功能障礙存在可逆性，在改善臨床療效方面，內皮功能障礙可能成為一個預防動脈粥樣硬化疾病的潛在的具有吸引力的治療目標[9-10]。保護內皮細胞功能是心臟藥物治療最重要的目標之一，它可以防止再狹窄、血栓形成，并參與調節血管張力[11]。

多項臨床研究表明P2Y12受體阻滯劑除明確的抗栓作用外，還可以改善冠狀動脈病變血管的內皮功能，從而發揮抗動脈粥樣硬化作用[4-7]。Graff等進行的一項體外動物試驗研究表明，噻吩吡啶類藥物對血管內皮細胞的作用，而與它們的抗血小板作用無關；因此噻吩吡啶及其衍生物可能是一種內皮藥物[13]。Warnholtz等評估負荷劑量氯吡格雷300 mg和600 mg對內皮細胞的影響，結果顯示內皮功能的改善有顯著的劑量依賴性[7]。這些研究均明確了氯吡格雷對內皮功能有積極的作用。

替格瑞洛除了具有抗血小板活性外，還存在可能有助于臨床療效的“非靶向”作用。多項研究表明，替格瑞洛對內皮細胞有保護作用，其作用強于氯吡格雷[4-5]。相對噻吩吡啶類而言，替格瑞洛可減少新內膜形成、內皮功能障礙和支架周圍炎癥更為顯著提高微血管反應性充血指數[5]。Jeong等研究提示，與普拉格雷相比替格瑞洛可明顯降低白細胞介素6、腫瘤壞死因子α等炎性細胞因子，增加循環外周血內皮祖細胞濃度，改善NST-ACS的動脈內皮功能[14]。Armstrong等在豬冠狀動脈支架再狹窄模型中證實替格瑞洛顯著降低冠狀動脈乙酰膽堿灌注后的收縮水平保護冠狀動脈內皮功能[16]。此外，替格瑞洛還可誘導內皮型一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化以減輕心肌梗死面積。替格瑞洛通過抑制平衡核苷轉運-1 (ENT-1)來介導保護腺苷，使其免受細胞內代謝的影響，從而增加腺苷的濃度及生物活性，尤其是在缺血和組織損傷部位，對心血管有廣泛的益處例如：血管擴張、抑制血小板聚集和白細胞黏附血管壁[16-17]。因此，替格瑞洛抑制ENT-1和相應的局部腺苷的增加可能會產生額外的保護作用。上述內皮保護作用可以歸結為腺苷濃度的增加。此外，Campo等認為，與氯吡格雷相比，接受PCI干預并使用替格瑞洛治療的冠狀動脈疾病患者內皮細胞凋亡減少，活性氧(ROS)生成減少，NO水平升高[4]。Wang等認為內質網應激通過干擾內皮的血管活性穩態，直接降低eNOS的表達和磷酸化，降低血管系統和內皮細胞NO的生成，參與內皮功能障礙的過程。同時還提出內質網應激靶向治療將會是一種有前途的治療心血管疾病的策略，而替格瑞洛可能是通過減輕內質網應激來防止內皮功能障礙的發生[18]。

本研究發現，替格瑞洛組與氯吡格雷組經治療1個月后，血清NO、ET-1含量均較治療前有明顯改善。因此，提示ACS且行PCI術患者經P2Y12受體阻滯劑治療后血管內皮功能均有所改善。當然，入組患者均同時服用他汀類藥物，不能完全排除其對血管內皮的影響，還需今后進一步剔除所有影響因素細化研究。

本研究重點探討替格瑞洛與氯吡格雷在同等條件下對血管內皮影響的差別，得出結論提示：替格瑞洛組血清NO、ET-1改善程度均優于氯吡格雷組，差異有統計學意義；替格瑞洛在改善ACS且行PCI患者的血管內皮功能方面優于氯吡格雷。