外周血白細胞不高的膿毒癥患兒84例臨床分析

侯 偉, 張麗君, 張 曼, 王亞坤, 賈美軒, 田利遠

(河北醫科大學附屬河北省兒童醫院 呼吸一科, 河北 石家莊 050031)

膿毒癥是由感染引起的一系列生理生化異常的綜合征，嚴重威脅著兒童的健康，早期識別并及時治療對提高生存率至關重要[1]。治療中除了液體復蘇及血管活性藥的使用外，早期抗生素的使用也被指南推薦[2]。膿毒癥感染包括各種病原微生物，細菌感染幾乎占半數以上[3]，盡管如此，對于外周血白細胞不高的膿毒癥患兒，初步的病原判斷仍然是臨床難點，國內尚無文獻報道此類膿毒癥患兒的臨床特征。本研究回顧總結外周血白細胞不高的膿毒癥患兒臨床資料，并探討對病原微生物判斷有價值的臨床指標，旨在為臨床醫生識別此類膿毒癥并早期預判感染病原提供依據。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選取2013-2020年河北省兒童醫院確診的外周血白細胞不高的膿毒癥患兒84例。膿毒癥診斷標準符合中華醫學會重癥學分會制定的《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014版)》[4]。

1.2方法 分析患兒性別、發病年齡、臨床表現、實驗室檢查、首發感染部位、病原微生物組成、病情程度及預后。

1.3統計學方法 應用SPSS 25.0軟件，對數據進行分析。計量資料正態分布數據用均數±標準差描述，非正態分布數據用中位數(四分位間距)描述，組間比較采用t檢驗(正態分布)或Mann-WhitneyU檢驗(非正態分布)。計數資料以例(%)表示，采用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗比較組間差異。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1一般情況 84例患兒，男女比例13∶8；發病年齡0～<1歲47例(55.9%)，1～<3歲14例(16.7%)，3～<7歲12例(14.3%)，≥7歲11例(13.1%)，見表1。

2.2臨床表現 84例患兒，發熱81例(96.4%)，其中低熱4例，中度熱31例，高熱41例，超高熱2例，無體溫記錄者3例；低體溫3例(3.6%)，均為3月內小嬰兒。伴有精神狀態改變80例(95.2%)，見表1。

2.3實驗室檢查 外周血白細胞計數(0.4～10)×109/L，中位數為6.15×109/L；C-反應蛋白(0.5～333) g/L，中位數為157.70 g/L；降鈣素原(0.103～745.3) μg/L，中位數為12.66 μg/L。

2.4首發感染部位 呼吸系統感染43例(51.2%)；神經系統感染21例(25.0%)；皮膚軟組織感染10例(11.9%)；消化及泌尿系統感染10例(11.9%)，見表1。

表1 一般臨床資料

2.5病原微生物組成 84例患兒，僅檢出細菌感染55例(65.5%)，其中革蘭陽性菌感染(革蘭陽性菌感染組)27例，革蘭陰性菌感染(革蘭陰性菌感染組)26例，革蘭陽性菌及革蘭陰性菌共感染2例；僅檢出病毒感染6例(7.1%)；僅檢出肺炎支原體感染2例(2.4%)；檢出細菌及病毒共感染18例(21.4%)；檢出細菌及肺炎支原體共感染1例(1.2%)；檢出細菌及真菌共感染1例(1.2%)；檢出病毒及真菌共感染1例(1.2%)，見表2。檢出細菌前3位為：肺炎鏈球菌22例，金黃色葡萄球菌(包括MRSA)17例，銅綠假單胞菌13例；檢出病毒前3位為：流感病毒11例，鼻病毒9例，副流感病毒3例；檢出真菌2例均為白假絲酵母菌。75例檢出細菌感染的患兒中，多重耐藥菌感染55例，非多重耐藥菌感染20例。

表2 病原微生物組成

2.6病情程度及預后 84例患兒，診斷嚴重膿毒癥及膿毒性休克37例(44.0%)；治愈58例，臨床死亡26例，治愈率為69.0%，見表1。

2.7革蘭陽性菌感染組與革蘭陰性菌感染組比較 兩組在性別、發病年齡、C-反應蛋白、降鈣素原、發生嚴重膿毒癥及膿毒性休克的比率、治愈率方面，差異無統計學意義。革蘭陰性菌感染組發生外周血白細胞計數減少、中性粒細胞計數減少的比率更高，中性粒細胞百分數更低。革蘭陰性菌感染組首發感染部位為呼吸系統、消化及泌尿系統的比率更高，而革蘭陽性菌感染組首發感染部位則為神經系統的比率更高，見表3。

表3 2組臨床資料比較

3 討 論

膿毒癥是全世界兒童死亡的重要原因之一，曾有國內文獻報道當地10年兒童膿毒癥病死率為29.91%[5]，本組84例患兒，臨床死亡26例，總病死率為31.0%，與文獻報道基本一致。小嬰兒由于免疫及器官屏障功能不成熟，膿毒癥的發病率較高[5]，本組膿毒癥發生于1歲以內的嬰兒占55.9%，并隨著年齡的增長，發病例數逐漸下降。膿毒癥常發生于嬰幼兒，其病死率高，值得臨床進一步關注。

早期識別并啟動治療是改善兒童膿毒癥預后的關鍵，但兒童膿毒癥臨床表現往往隱匿且不典型并充滿了動態變化。由于首發感染部位的不同，其臨床表現有所差異，但其共同的臨床癥狀首先是體溫的改變，包括體溫升高及低體溫[6]。從本組研究資料分析，兒童膿毒癥仍以體溫升高為主，其中中高熱占85.7%，僅3例表現為低體溫，且均為3個月內小嬰兒。其次有助于識別膿毒癥的臨床癥狀為精神狀態的改變[7]，精神狀態的改變在臨床診療過程中易被察覺并引起關注，在小嬰兒中可表現為拒奶及刺激反應差。其他臨床指標，如心率、血壓的改變，易受發熱、呼吸及配合度的影響，尤其是小嬰兒，血壓測量困難，易出現誤差[8-9]。因此，體溫及精神狀態的改變是兒童膿毒癥早期識別中最值得關注的臨床癥狀。

本組研究對象為外周血白細胞不高的膿毒癥患兒，在外周血白細胞不高的情況下，C-反應蛋白及降鈣素原則成為檢測方便、使用廣泛、值得關注的實驗室指標。雖然C-反應蛋白作為膿毒癥生物標志物其特異性較低，但在急性炎癥中，其水平升高較其他炎性反應物更為明顯，因此，應用C-反應蛋白早期識別診斷膿毒癥，其敏感性是較高的[10]。降鈣素原是降鈣素的前體，在早期識別診斷膿毒癥中，受到的關注越來越多。盡管降鈣素原對于膿毒癥的識別診斷是否比C-反應蛋白更為敏感和特異仍存在爭議，但Uzzan等[11]報道的一項比較降鈣素原與C-反應蛋白對于膿毒癥及細菌感染的診斷meta分析中得出，雖然兩項指標在診斷中均有效，但降鈣素原總體優勢顯著高于C-反應蛋白。本組研究對象外周血白細胞均不高，但C-反應蛋白及降鈣素原均增高顯著，其中位數分別為157.7 g/L及12.66 μg/L，是在膿毒癥早期識別診斷中非常值得關注的實驗室指標。

膿毒癥最初被描述為一種與革蘭陰性菌感染相關的疾病[12]，隨著認識的不斷深入，人們發現膿毒癥可由任何細菌引起，也可由真菌及病毒等引起。盡管膿毒癥感染包括各種病原微生物，但從治療建議中看，無一例外的都在強調抗細菌感染的重要性，提示細菌是兒童膿毒癥最常見的感染類型[3]。外周血白細胞增高通常提示細菌感染的存在，但外周血白細胞不高，則給膿毒癥患兒初步病原的判斷帶來困難。本研究關注于外周血白細胞不高的膿毒癥，檢出病原中存在細菌感染75例(89.3%)，未檢出細菌感染9例，僅占10.7%，以病毒感染為主，流感病毒檢出最多。雖然病毒引發的膿毒癥越來越受到關注，但文獻報道高達96%的患兒合并了細菌感染[3，13]。膿毒癥患兒病原檢出率目前仍不盡如人意[13]，未檢出細菌感染的9例患兒C-反應蛋白及降鈣素原均顯著增高，并無臨床證據完全除外其合并細菌感染的可能。由此提示，即使外周血白細胞不高的膿毒癥患兒，仍以細菌感染為主，首發感染部位最多為呼吸系統，檢出前3位病原為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌(含MRSA)及銅綠假單胞菌，且多為多重耐藥菌。

抗生素使用時機目前仍存在爭議，但自sepsis-2指南開始，嚴重膿毒癥在急診分診3小時內或休克識別1小時內使用抗生素治療即被推薦[4, 14]。文獻中指出，在膿毒癥早期抗感染中應覆蓋常見的革蘭陽性及革蘭陰性菌群[5]，但本研究發現，在僅檢出細菌感染的55例患兒中，革蘭陽性菌及革蘭陰性菌共感染僅2例，其余53例則為僅革蘭陽性菌感染27例及僅革蘭陰性菌感染26例。通過分組比較得出，革蘭陽性菌感染組與革蘭陰性菌感染組在發生嚴重膿毒癥及膿毒性休克的比率及治愈率方差異無統計學意義，但革蘭陰性菌感染組發生外周血白細胞計數減低、中性粒細胞計數減少的比率更高，中性粒細胞百分數更低，首發感染部位以消化、泌尿及呼吸系統多見，而革蘭陽性菌感染組則以神經系統為首發感染部位多見。因此，在膿毒癥早期病原難以確定時，可依據首發感染部位、外周血白細胞、中性粒細胞計數及中性粒細胞百分數綜合分析，對感染細菌類型做出初步判斷，提高臨床用藥的精確性。

綜上所述，外周血白細胞不高的膿毒癥患兒仍以細菌感染為主，發病年齡多為<1歲的嬰兒，早期識別應注意體溫及精神狀態的改變，C-反應蛋白及降鈣素原是值得關注的實驗室指標，可根據首發感染部位、外周血白細胞、中性粒細胞，對細菌分類做出初步判斷，及時精確治療以改善預后。