血清PCT、copeptin和NSE對高血壓腦出血患者術后并發顱內感染的診斷價值

田昵軍，劉棟，何宗敬

1.渭南市第一醫院神經外科，陜西 渭南714000；

2.靖邊縣人民醫院神經外科，陜西 榆林718500

高血壓腦出血是神經外科的常見疾病，具有發病率高、死亡率高、致殘率高的特點[1]。我國高血壓腦出血發病率為0.72/10 000～1.15/10 000，大多數患者年齡在55歲以上，且青年人群中高血壓腦出血發病率越來越高，給患者家庭和社會帶來了巨大的負擔，嚴重影響了人們的生活水平[2]。手術治療是高血壓腦出血的治療方案之一，顱內感染是手術后最常見的嚴重并發癥，不僅對治療效果造成影響，甚至可能導致患者死亡[3]。降鈣素原(procalcitonin，PCT)作為一種在嚴重細菌感染情況下急劇上調表達的血清標志物，對顱內感染具有一定的診斷價值[4]。 有研究指出，和肽素(copeptin)在腦出血患者體內水平明顯升高，且與病情嚴重程度呈明顯正向線性相關[5]。神經元烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)是一種能夠特異性反映神經元受損狀況的生物標志物，且機體腦損傷越嚴重，NSE 水平越高[6]。但有關三者在高血壓腦出血術后顱內感染中診斷價值的報道不多。本研究通過聯合檢測血清PCT、copeptin、NSE水平，旨在探討三者聯合檢測診斷高血壓腦出血術后顱內感染的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性選擇渭南市第一醫院于2018年2月至2020年2月期間收治且符合以下納入和排除標準的105 例高血壓腦出血患者作為研究對象。納入標準：①CT 檢查顯示幕上出血30 mL 及以上，幕下出血量10 mL 及以上；②因高血壓腦出血于醫院接受手術治療；③具有手術指征：格拉斯哥昏迷評分7～12分；基底節血腫量20～60 mL；中線結構移位<1.0 cm；重癥患者無明顯重要臟器功能損害。排除標準：①合并明顯腦血管畸形者；②未經手術治療或者在其他醫院進行相關手術治療者；③存在顱內感染之外的其他手術并發癥者；④術后一個星期內因非顱內感染原因死亡者；⑤惡性腫瘤患者。105 例患者中男性58 例，女性47 例；年齡26～72 歲，平均(40.94±7.18)歲。所有患者均接受手術治療，并根據其臨床癥狀、體征及進行相關檢查，評估患者術后顱內感染情況，根據術后是否發生顱內感染分為感染組(n=51)和未感染組(n=54)。本研究方案通過了醫院醫學倫理委員會審批。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法于手術前后抽取所有入選患者晨起空腹血，收集其靜脈血5 mL 于采血管中，室溫保存20 min，待血液在室溫下自然凝固后，3 000 r/min條件下離心15 min，仔細收集分離所得血清，保存于-20°C 冰箱中，盡可能避免血清被反復凍融。血清PCT水平檢測采用磁微粒化學發光免疫分析法(武漢明德生物科技股份有限公司)，血清copeptin水平檢測采用ELISA法(武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司)，檢測范圍31.25～2 000 pg/mL，血清NSE水平采用ELISA法(武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司)，檢測范圍2.34～150 ng/mL，copeptin、NSE 均在450 nm 波長下讀數。感染組患者在手術后確定感染后的24 h 內收集標本，未感染組患者在手術后24～48 h 內留取標本。另外，按感染嚴重程度將感染組患者分為輕度感染組(n=16)、中度感染組(n=23)和重度感染組(n=12)。

1.2.2 顱內感染診斷標準[7]腦脊液進行細菌培養，發現有細菌生長，或者腦脊液涂片顯示革蘭氏染色陽性，則能夠確診為術后顱內感染。如若腦脊液培養并沒有發現細菌生長，同時符合以下3 項標準也能夠判斷為術后顱內感染：①術后出現惡心、嘔吐，突發高燒，且出現不同程度上的抽搐以及意識障礙；②腦膜刺激征檢查結果為陽性；③腦脊液檢查結果發現葡萄糖水平下降，蛋白水平上升。

1.2.3 感染嚴重程度判斷標準[8]①輕度感染：腦脊液檢查結果發現白細胞(white blood cell，WBC)計數<500×106/L，且輕度渾濁；②中度感染：腦脊液檢查結果發現WBC計數為500～600×106/L，且中度渾濁；③重度感染：腦脊液檢查結果發現WBC計數>600×106/L，且重度渾濁。

1.3 觀察指標比較感染組和未感染組患者以及感染組中不同感染程度高血壓腦出血術后并發顱內感染患者的血清PCT、copeptin、NSE水平，分析感染嚴重程度與血清PCT、copeptin、NSE水平的相關性，并且評估血清PCT、copeptin、NSE 檢測在高血壓腦出血術后并發顱內感染中的診斷價值。

1.4 統計學方法應用SPSS22.0 統計軟件分析數據，血清PCT、copeptin、NSE水平等計量資料符合正態分布，以均數±標準差(±s)表示，輕度感染組、中度感染組、重度感染組組間比較采用單因素方差檢驗，感染組和未感染組組間比較采用獨立t檢驗，手術前、手術后組內比較采用配對t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；高血壓腦出血術后并發顱內感染嚴重程度與血清PCT、copeptin、NSE水平的相關性進行Pearson相關檢驗；繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic，ROC)曲線對血清PCT、copeptin、NSE 水平診斷高血壓腦出血術后并發顱內感染的價值進行評估，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 感染組和未感染組患者的一般資料比較感染組和未感染組患者在性別、年齡、術前體溫等方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 感染組和未感染組患者的一般資料比較

2.2 感染組和未感染組患者手術前后的血清PCT、copeptin、NSE 水平比較感染組和未感染組患者術前血清PCT、copeptin、NSE 水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；感染組患者術后血清PCT、copeptin、NSE水平較術前明顯升高，且各指標水平均明顯高于未感染組，差異均有統計學意義(P<0.05)，而未感染組患者術后各指標水平與術前比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 感染組和未感染組患者手術前后的血清PCT、copeptin、NSE水平比較(±s)

表2 感染組和未感染組患者手術前后的血清PCT、copeptin、NSE水平比較(±s)

注：與本組內術前比較，aP<0.05。

組別感染組未感染組t值P值例數51 54術前1.78±1.33 1.92±1.45 0.515 0.608術后5.63±1.65a 2.26±1.63 10.525 0.001術前77.23±36.61 89.69±49.28 1.464 0.146術后230.19±51.52a 101.59±47.97 13.245 0.001術前90.47±22.86 95.30±21.25 1.122 0.265術后137.87±10.84a 99.24±10.51 18.539 0.001 PCT (pg/mL) copeptin (pg/mL) NSE (ng/mL)

2.3 不同顱內感染程度患者的血清PCT、copeptin、NSE 水平比較輕度感染組、中度感染組、重度感染組高血壓腦出血并發顱內感染患者血清PCT、copeptin、NSE水平均呈現明顯升高趨勢，各指標三組間比較差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 不同顱內感染程度患者的血清PCT、copeptin、NSE 水平比較(±s)

表3 不同顱內感染程度患者的血清PCT、copeptin、NSE 水平比較(±s)

組別輕度感染組中度感染組重度感染組F值P值例數16 23 12 PCT (pg/mL)3.62±0.99 5.84±2.16 8.97±2.58 24.727 0.001 copeptin (pg/mL)165.25±74.12 360.30±60.41 581.94±72.36 130.088 0.001 NSE (ng/mL)118.59±13.93 142.86±15.10 203.45±18.59 104.829 0.001

2.4 高血壓腦出血術后并發顱內感染嚴重程度與血清PCT、copeptin、NSE 水平的相關性高血壓腦出血術后并發顱內感染嚴重程度與血清PCT、copeptin 和NSE 水平均呈明顯正相關(r=0.520、0.716、0.796，P<0.01)。

2.5 血清PCT、copeptin、NSE 對高血壓腦出血術后并發顱內感染的診斷價值以任意一項指標達到臨界值判定為陽性，ROC曲線結果顯示，以3.71 pg/mL作為最佳截點值，PCT診斷高血壓腦出血術后并發顱內感染的敏感度為86.30%，特異性為88.89%，曲線下面積為0.861；以163.04 pg/mL為最佳截點值，copeptin診斷高血壓腦出血術后并發顱內感染的敏感度為88.24%，特異性為90.74%，曲線下面積為0.930；以115.84 ng/mL 為最佳截點值，NSE 診斷高血壓腦出血術后并發顱內感染的敏感度為94.12%，特異性為94.44%，曲線下面積為0.962；三者聯合檢測診斷高血壓腦出血術后并發顱內感染的敏感度為96.10%，特異性為98.10%，曲線下面積為0.995，優于各指標單項檢測，見表4和圖1。

表4 血清PCT、copeptin、NSE 對高血壓腦出血術后并發顱內感染的診斷價值

圖1 血清PCT、copeptin、NSE 診斷高血壓腦出血術后并發顱內感染的ROC曲線

3 討論

PCT 作為一種高敏感性和特異性的細菌感染性標志物，在診斷全身細菌性疾病中具有較高的診斷價值[9]。正常情況下，PCT在體內水平較低，而一旦機體遭受細菌性感染時，在炎癥細胞因子及細胞內毒素的綜合作用下，肝臟、腎臟及脂肪組織中就會迅速生成大量的PCT，且釋放進入血液中，以致血液中PCT 水平顯著升高[10]。謝光榮等[11]報道指出，高血壓腦出血術后并發顱內感染患者PCT水平顯著上升，且與感染嚴重程度呈現正相關。本組研究發現，感染組患者術后血清PCT水平明顯高于術前，且術后PCT水平明顯高于未感染組，表明高血壓腦出血術后并發顱內感染患者血清PCT水平明顯升高。具體而言，外科手術對顱腦帶來的創傷可能使得PCT 升高，另外，出血等因素使得血腦屏障被破壞，進而導致大分子PCT無法透過血腦屏障，最終導致PCT 水平上升。本研究還發現，感染組患者隨著感染嚴重程度的增加，血清PCT水平隨之升高，差異均有統計學意義，提示顱內感染越嚴重，患者血清PCT 水平越高。分析原因，可能與患者顱內感染越嚴重、機體炎癥反應越劇烈有關，最終使得PCT水平越高。copeptin是精氨酸加壓素C末端部分的39個氨基酸的肽，其水平在多種應激條件下上調[12]。侯丹等[13]研究表明，血漿copeptin水平是影響動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者預后的獨立危險因素，高水平copeptin 預示患者不良預后。本組研究發現，感染組患者術后血清copeptin 水平明顯高于未感染組，表明高血壓腦出血術后并發顱內感染患者血清copeptin 水平異常升高。且感染組患者血清copeptin水平隨著感染程度加重而升高，表明copeptin 水平可能與感染組患者感染嚴重程度密切相關。考慮原因，高血壓腦出血患者手術后腦神經-內分泌系統被激活，導致其免疫-炎癥通路活化，組織細胞因缺血、缺氧，導致copeptin 水平升高，且機體抗氧化能力越強，血清copeptin水平越高。NSE是糖酵解烯醇化酶同工酶的一種形式，被認為是一種多功能蛋白，主要表達于神經元和神經內分泌細胞的胞漿中，除了在細胞質中具有良好的糖酵解功能之外，其表達差異變化也與感染、炎癥、自身免疫性疾病和癌癥等多種病理因素有關[14]。文獻研究指出，開顱術后顱內感染患者腦脊液中NSE 水平明顯高于未感染對照組[15]。本組研究也發現，感染組患者術后血清NSE水平明顯高于未感染組，且隨著感染程度加重，血清NSE水平逐漸升高，表明監測NSE 水平可判斷高血壓腦出血術后并發顱內感染患者病情嚴重程度。考慮原因，手術治療會對高血壓腦出血患者顱腦造成一定損傷，而神經細胞受損之后，會分泌釋放NSE 進入血液中，故血清中NSE明顯升高，且顱內感染越嚴重，神經細胞受損隨之加重，血清NSE對應也就越高。因此NSE可作為評估高血壓腦出血術后并發顱內感染患者病情嚴重程度的生化標志物。

進一步Pearson相關分析發現，高血壓腦出血術后并發顱內感染嚴重程度與血清PCT、copeptin、NSE 水平均呈明顯正相關，表明血清PCT、copeptin、NSE與高血壓腦出血術后并發顱內感染密切相關，可能作為高血壓腦出血術后并發顱內感染診斷的血清標志物。本組研究還發現，PCT、copeptin、NSE診斷高血壓腦出血術后并發顱內感染的曲線下面積依次為0.861、0.930、0.962，均具有較高的敏感度和特異性，且三者聯合檢測的敏感度為96.10%，特異性為98.10%，曲線下面積為0.995，優于各指標單項檢測，表明三者聯合檢測能夠提高對高血壓腦出血術后并發顱內感染的診斷價值。范國鋒等[16]研究也表明，顱腦損傷術后顱內感染患者血清PCT水平明顯高于對照組，感染控制組明顯低于未控制組，檢測PCT有利于對顱腦損傷術后顱內感染的早期診斷，本研究與此結論相符。總而言之，可根據高血壓腦出血患者術后血清PCT、copeptin、NSE 水平監測結果，從而評估顱內感染嚴重程度情況，及時調整治療方案，以利于促進患者術后病情轉歸。但本研究仍有不足之處，PCT、copeptin、NSE三者缺乏在腦脊液中的檢測，且未研究其水平是否會因顱內感染病原菌類型不同而存在差異，這將會后續進一步研究打開思路。

綜上所述，高血壓腦出血術后并發顱內感染患者血清PCT、copeptin、NSE水平明顯上升，且與感染嚴重程度密切相關。提示術后需盡早監測血清PCT、copeptin、NSE水平，從而有利于診斷高血壓腦出血術后顱內感染，三者聯合檢測可以提高對高血壓腦出血術后并發顱內感染的診斷價值。