難治性癲癇患兒簡單數(shù)學(xué)運算的反應(yīng)時間及事件相關(guān)電位觀察

陳嬌，劉曉鳴，劉娜，岳璇，王海龍，劉莉，桑艷，張園

徐州市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇徐州221000

癲癇是小兒神經(jīng)系統(tǒng)常見病，是腦內(nèi)神經(jīng)元過度放電引起的腦功能障礙。在中國，目前有900～1 000萬癲癇患者［1］。難治性癲癇（IE）占癲癇患者的20%～30%，通常指無中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性疾病或占位性病變，但臨床遷延，經(jīng)2年以上正規(guī)抗癲癇治療，單獨或合用主要抗癲癇藥，達(dá)到患者能耐受最大劑量，血藥濃度達(dá)到有效范圍，仍不能控制發(fā)作，且影響日常生活［2］。IE患兒頻繁癲癇發(fā)作更容易引起認(rèn)知功能損害，但目前對于IE患兒認(rèn)知功能損害的研究多是基于認(rèn)知量表的測定，主觀性因素比較大。近年，隨著認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，腦電生理等客觀技術(shù)已經(jīng)成為研究認(rèn)知與心理行為的重要工具，腦電中的事件相關(guān)電位（ERP）是與實際刺激或預(yù)期刺激（聲、光、電）有固定時間關(guān)系的腦反應(yīng)所形成的一系列腦電波，它與感知覺、意志、記憶、思維和想象、注意能力、學(xué)習(xí)能力等多種認(rèn)知、心理過程密切相關(guān)，檢測時不受刺激的物理特性和患兒文化程度影響，具有極高的時間分辨率，可作為反映認(rèn)知功能較客觀和穩(wěn)定的生物學(xué)指標(biāo)。N200、P300是較早發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性ERP成分，已被作為檢測早期認(rèn)知損害的指標(biāo)。目前ERP在正常成人、正常兒童心理性疾病及成人睡眠障礙相關(guān)疾病中應(yīng)用較多［3-7］，在癲癇患兒，尤其是IE患兒中的應(yīng)用少見。我們通過觀察IE患兒簡單數(shù)學(xué)運算的反應(yīng)時間及ERP的變化，探討IE患兒的數(shù)學(xué)認(rèn)知功能。

1 資料與方法

1.1 臨床資料徐州市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2018年12月—2020年12月門診和住院的癲癇患兒20例，均符合國際抗癲癇聯(lián)盟制定診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。將患兒分為IE組（A組）、癲癇控制良好組（B組，癲癇臨床診斷明確，用一種抗癲癇藥即能有效控制無發(fā)作1年以上）。A組10例，男6例、女4例，年齡8.0～10.2（9.05±2.42）歲，智商（韋氏智力量表測試全量表智商FIQ）為95.3±3.5；病程1年3個月～6年。癲癇控制良好組（B組）10例，男4例、女6例，年齡8.9～10.5（9.83±2.34）歲，智商為105.5±4.7。另選同期本院兒保科行健康體檢的兒童作為對照組（C組），男5例、女5例，年齡8.5～10.1（9.33±2.34）歲，智商為108.0±5.6。三組年齡、性別有可比性。入組兒童均為右利手，視力或矯正視力正常，無聽覺障礙，無精神及神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，行腦電圖檢查前所有研究對象家長簽署知情同意書。

1.2 三組簡單數(shù)學(xué)運算反應(yīng)時間及ERP成分的獲取、分析測試前1天囑咐受試者清洗頭皮，檢測在除濕后的隔音室中進(jìn)行，采用德國Brain-Products公司生產(chǎn)的Brain MR型64通道腦電分析儀對受試者進(jìn)行腦電長程監(jiān)測。電極按國際腦電圖協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)10-20系統(tǒng)安放。①簡單數(shù)學(xué)運算反應(yīng)時間的獲取：三組兒童接受10以內(nèi)加減計算。先設(shè)計好計算題及答案后輸入與腦電分析儀相連接的電腦。計算題為10以內(nèi)的整數(shù)加法和減法，共200題，加減法各100題，均不重復(fù)，剔除0、1、10、11這樣的數(shù)以及諸如“3+3、14±4”個位相同的題目。答案分正確和錯誤兩種，各100個。受試者進(jìn)行實驗時，腦電分析儀屏幕上先出現(xiàn)實驗指導(dǎo)語，理解后任意按鍵出現(xiàn)一個“*”字提示符，呈現(xiàn)1 000 ms，接著出現(xiàn)刺激1（Sl），呈現(xiàn)500 ms，間隔500 ms的黑屏后再出現(xiàn)“+”呈現(xiàn)500 ms，間隔500 ms的黑屏后再出現(xiàn)刺激2（S2），呈現(xiàn)500 ms，間隔500 ms黑屏后出現(xiàn)“=”，呈現(xiàn)1 000 ms，間隔500 ms的黑屏后出現(xiàn)答案S3，呈現(xiàn)1 000 ms，間隔500 ms的黑屏，最后出現(xiàn)“√×”，呈現(xiàn)1 000 ms，同時被試迅速按鍵，如果受試認(rèn)為是正確的請按響應(yīng)器上的“1”，如果受試認(rèn)為是錯誤的迅速按響應(yīng)器上的“6”，然后黑屏1 000 ms表示一個試驗結(jié)束。要求受試看到“=”后盡量準(zhǔn)而快地算出它的答案，看到判斷時迅速做出按鍵反應(yīng)。從與腦電分析儀相連接的計算機E-prime軟件上獲取數(shù)學(xué)運算反應(yīng)時間（正確答案反應(yīng)時間、錯誤答案判斷反應(yīng)時間、正確答案判斷反應(yīng)時間）。②ERP成分獲取及分析：數(shù)據(jù)脫機后，借助德國Besa分析軟件和美國的E-prime軟件，剔除腦電記錄中的眼動和眨眼等偽跡，并矯正基線，通過獨立成分分析和平均疊加技術(shù)從記錄的腦電中提取出ERPs成分。測量并分析Cz導(dǎo)聯(lián)上S3和答案判斷誘發(fā)的N1、P2、N2、P3的潛伏期、波幅。基線：從刺激前200 ms開始，d即–200 ms；分析時段為刺激前的200 ms到其后1 000 ms；波幅為基線到波峰的垂直距離，潛伏期是從刺激開始至各波峰出現(xiàn)的時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件。計量資料以±s表示，三組間的比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 簡單數(shù)學(xué)運算中三組正確答案反應(yīng)時間、錯誤答案判斷反應(yīng)時間、正確答案判斷反應(yīng)時間比較A組正確答案反應(yīng)時間長于B、C組（P均＜0.05）；B、C組比較，P＞0.05。三組錯誤答案判斷反應(yīng)時間均長于同組正確答案反應(yīng)時間，但僅A組錯誤答案判斷反應(yīng)時間與正確答案判斷反應(yīng)時間比較，P＜0.05，見表1。

表1 三組正確答案反應(yīng)時間、錯誤答案判斷反應(yīng)時間、正確答案判斷反應(yīng)時間（ms，±s）

表1 三組正確答案反應(yīng)時間、錯誤答案判斷反應(yīng)時間、正確答案判斷反應(yīng)時間（ms，±s）

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2.2 簡單數(shù)學(xué)運算中三組運算時S3的N2、P3的波幅及潛伏期比較簡單數(shù)學(xué)運算時ERP成分：A、B、C三組的數(shù)字（S1、S2）和運算符號（+或–）的ERP成分只包括N1、P2。數(shù)字（S3）、運算符號（=）及判斷符號（√、×）的ERP成分包括N1、P2、N2、P3，三組各導(dǎo)聯(lián)的ERP成分均較明確。簡單數(shù)學(xué)運算過程的ERP結(jié)果：①N1、P2成分：A、B、C三組的數(shù)字（S1、S2、S3）、運算符號（+/–、=）的N1、P2的潛伏期及波幅比較，P均＞0.05。②N2成分：A組數(shù)字S3的N2波幅高于B組和C組（P均＜0.05），三組S3的N2潛伏期比較，P＞0.05。③P3成分：A組數(shù)字S3的P3潛伏期長于B、C組（P均＜0.05）；三組S3的P3波幅比較，P＞0.05，見表2。

表2 三組運算過程S3的N2、P3的波幅及潛伏期（±s）

表2 三組運算過程S3的N2、P3的波幅及潛伏期（±s）

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2.3 簡單數(shù)學(xué)運算中三組答案判斷誘發(fā)的N2、P3的波幅及潛伏期比較答案判斷的ERP波形成分：A、B、C三組答案判斷誘發(fā)的ERP波形成分一致，主要包括N1、P2、N2、P3，且在各記錄導(dǎo)聯(lián)波形均明確。①A、B、C三組答案判斷誘發(fā)的N1、P2的波幅及潛伏期比較，P均＞0.05。②A組答案判斷時誘發(fā)的N2波幅高于B組和C組（P均＜0.05）；三組答案判斷誘發(fā)的N2潛伏期比較，P＞0.05。③A組答案判斷誘發(fā)的P3潛伏期長于B、C組（P均＜0.05）；三組答案判斷誘發(fā)的P3波幅比較，P＞0.05，見表3。

表3 三組答案判斷誘發(fā)的N2、P3的波幅及潛伏期（±s）

表3 三組答案判斷誘發(fā)的N2、P3的波幅及潛伏期（±s）

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3 討論

本研究通過加減法計算任務(wù)來探討IE患兒的數(shù)學(xué)認(rèn)知功能。加、減計算是數(shù)學(xué)中的基本運算，其過程是一種復(fù)雜的高級思維活動，它包括了數(shù)字和運算符的識別及其意義的理解，算術(shù)知識的提取及運算執(zhí)行過程。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IE患兒的簡單數(shù)學(xué)計算正確答案的反應(yīng)時間要長于癲癇控制良好組和正常兒童組，提示IE患兒計算的思維過程慢于正常兒童及癲癇控制良好患兒，IE患兒可能通過癲癇發(fā)作干擾神經(jīng)元細(xì)胞正常電活動，從而抑制了其在計算過程中的作用，這種干擾或抑制作用持續(xù)時間可能較長，因為我們做測試的兒童至少保證1周無發(fā)作才能進(jìn)行測試。同時發(fā)現(xiàn)IE患兒腦電圖的間期癲癇電活動明顯多于正常兒童和癲癇控制良好患兒，可能間期的癲癇電活動也干擾癲癇患兒的計算思維過程，但不足之處在于，未進(jìn)行癲癇電活動持續(xù)時間與簡單數(shù)學(xué)計算正確答案的反應(yīng)時間相關(guān)性分析，因此在本研究中并不明確該結(jié)論。三組兒童的錯誤答案判斷反應(yīng)時間均長于同組正確答案判斷反應(yīng)時間，但僅有A組錯誤答案判斷反應(yīng)時間與正確答案判斷反應(yīng)時間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示無論正常兒童還是癲癇患兒，錯誤答案判斷的思維過程要長于正常答案判斷的過程，這可能與我們從小學(xué)習(xí)的計算過程全部是正確的固有模式有關(guān)系，對于再次判斷一個錯誤答案，大腦細(xì)胞需要增加一個與正確答案進(jìn)行對比的過程，因此時間需要更長久，這個過程在頻繁發(fā)作的IE患兒中可能更復(fù)雜，需要更多的時間來處理。提示對于癲癇患兒的數(shù)學(xué)教育，尤其是IE患兒的數(shù)學(xué)教育，在接受了正確的計算后，給予反復(fù)的錯誤答案判斷可能更有效，可能調(diào)動更多的神經(jīng)元細(xì)胞參與其中，利于兒童大腦的發(fā)育。

本研究進(jìn)一步提取各個刺激的ERP成分，三組兒童數(shù)字及加減運算符號的N1、P2的潛伏期及波幅無明顯差異，說明三組兒童對數(shù)字及運算符號的外觀的識別能力及意義的理解能力是一致的，可以得出IE患兒對數(shù)字及運算符號的外觀的識別能力及意義的理解能力沒有受損，提示數(shù)學(xué)運算中對符號的外觀識別相對簡單，可能參與的神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)量較少，不需要太多復(fù)雜的思維過程，也可以理解為癲癇活動并不影響癲癇患兒對符號外觀的理解，這種理解也就是ERP成分中的物理成分（外源性成分），相當(dāng)于生理成分，目前被用于醫(yī)學(xué)臨床的感覺運動障礙的輔助診斷［8-9］；IE患兒計算結(jié)果及答案判斷誘發(fā)的N2波幅均高于癲癇控制良好患兒和正常兒童，同時影響其后的P3的潛伏期延長，前者說明IE患兒整合數(shù)字和運算符號并進(jìn)行計算的過程復(fù)雜，耗時長，后者說明IE患兒對于給出的答案判斷正確與否也是一個復(fù)雜的過程，這與行為反應(yīng)時間的結(jié)果是一致的，不單是一個簡單的按鍵正確與錯誤，這個簡單的按鍵背后是由許許多多的神經(jīng)元參與其中，這個復(fù)雜的過程也稱為內(nèi)源性成分，相當(dāng)于心理性成分。N2、P3作為ERPs的內(nèi)源性成分，不受刺激物理特性的影響，與被試者的注意力、執(zhí)行力及思維活動等有關(guān)，目前臨床上用于了解大腦認(rèn)知功能活動。IE患兒計算結(jié)果及答案判斷誘發(fā)的N2波幅及P3的潛伏期均高于其他兩組，提示癲癇發(fā)作或者間期癲癇電活動可能干擾神經(jīng)元細(xì)胞參與計算認(rèn)知過程，在癲癇治療方面除了對癥選擇抗癲癇藥物盡快控制癲癇發(fā)作，盡快消除癲癇患兒發(fā)作間期電也有很大意義；同時對于癲癇患兒的學(xué)習(xí)方面，也可針對性訓(xùn)練其計算能力和注意力方面的認(rèn)知，尤其判斷答案正確與否的練習(xí)可能會事半功倍。

IE患兒的認(rèn)知功能障礙是多種因素相互作用的結(jié)果，本研究借助ERP研究發(fā)現(xiàn)，IE患兒的數(shù)學(xué)計算能力較癲癇控制良好患兒、正常兒童低，提示頻繁抽搐發(fā)作可能損傷兒童負(fù)責(zé)數(shù)學(xué)運算的腦功能區(qū)。癲癇病活動本身可能是影響癲癇患兒數(shù)學(xué)計算功能最主要的原因。同時發(fā)現(xiàn)，IE患兒無論是運算過程還是答案判斷過程都要比癲癇控制良好患兒和正常兒童的過程要長，尤其是P3潛伏期明顯延長，推測對于P3潛伏期明顯延長的初次確診的癲癇患兒，其IE的可能性大，也就是說P3有可能是IE的預(yù)測指標(biāo)，這對于臨床上IE的預(yù)后判斷有重要意義。此外本研究發(fā)現(xiàn)，IE患兒腦電圖的間期癲癇電活動明顯多于正常兒童和癲癇控制良好患兒，可能間期的癲癇電活動也干擾患兒的計算思維過程。

總之，與癲癇控制良好患兒及健康兒童比較，難治性癲癇患兒簡單數(shù)學(xué)運算的正確答案反應(yīng)時間延長；無論計算時還是答案判斷時，ERP成分中N2波幅高，P3潛伏期長；難治性癲癇患兒的數(shù)學(xué)認(rèn)知功能受損。由于入組樣本量少，未進(jìn)行癲癇電活動持續(xù)時間與計算正確答案反應(yīng)時間相關(guān)性分析，下一步準(zhǔn)備增加樣本量研究癲癇患兒發(fā)作間期癲癇電活動對患兒認(rèn)知的影響。