同型半胱氨酸的臨床診斷價值

王璐 劉敏

同型半胱氨酸（homocystrine ， HCY）自1932年被發現以來一直受到很多猜測。它是蛋氨酸和半胱氨酸正常生物合成的中間產物，一種通過膳食蛋氨酸去甲基化產生的含硫氨基酸，在動物蛋白中含量豐富。它以四種不同的形式存在于血漿中：大約1%作為游離硫醇循環，70-80%與血漿蛋白（主要是白蛋白）結合二硫化物，20-30%與自身結合形成二聚體同型半胱氨酸或其他硫醇。

1.高同型半胱氨酸血癥的生化基礎

高同型半胱氨酸血癥被定義為一種醫學病癥，其特征是血液中的HCY水平異常高（超過15μmol/L）。健康人空腹血漿中HCY的總濃度較低，使用高效液相色譜法檢測其水平是5.0-15.0μmol/L，使用免疫測定方法評估時為5.0-12.0μmol/L。因此HCY濃度為16-30μmol/L時歸為中低等水平，31-100μmol/L是中等水平，高于100μmol/L歸為嚴重的高同型半胱氨酸血癥。

1.1 與HCY代謝有關的酶的主要基因突變有關，形式罕見但嚴重。

高同型半胱氨酸血癥可能由參與HCY代謝的酶的遺傳缺陷引起，所涉及的酶可能為5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶、甲硫氨酸合酶和胱硫醚-β-合酶。在世界范圍的不同人群中檢測到發病率最高的一種是5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶，它與輕度（13-24μM）和中度（25-60μM）高同型半胱氨酸血癥有關。研究顯示，引起總同型半胱氨酸適度升高，最常見的酶缺陷是MTHFR基因編碼區的點突變，即核苷酸677處的C替換為T，該突變與熱不穩定MTHFR變體相關。嚴重高同型半胱氨酸血癥和經典同型半胱氨酸尿癥（先天性同型半胱氨酸尿癥）的最常見遺傳因素被認為是胱硫醚-β-合酶純合子缺乏，導致空腹總同型半胱氨酸增加40倍。嚴重高同型半胱氨酸血癥的其他罕見原因被認為是MTHFR純合子缺乏、甲硫氨酸合酶缺乏和由于維生素B12遺傳疾病導致的甲硫氨酸合酶活性受損代謝。

1.2遺傳和環境因素導致的HCY水平中度升高，多常見。

HCY水平與人體的生理機能和個人的生活習慣有關。長期營養缺乏，血液中葉酸、維生素B6和維生素B12濃度低，總同型半胱氨酸水平就高，總體呈負相關;因此，這類人群患高同型半胱氨酸血癥的風險增加。各種干擾葉酸、維生素B6和B12的藥物和疾病都會增加血漿同型半胱氨酸的濃度。素食者患高同型半胱氨酸血癥的風險可能更高，但這種差異可能并不顯著。高同型半胱氨酸血癥的患病率可能因人群而異，還取決于年齡和飲食。實驗證明，年齡增加、男性、吸煙、喝咖啡、高血壓、高血脂、高肌酐和錯誤飲食能使HCY濃度升高。另外，腎功能障礙和甲狀腺功能障礙、癌癥、銀屑病和糖尿病以及老年和更年期等多種疾病被認為與中度升高的同型半胱氨酸濃度有關。腎臟是清除血漿HCY的主要途徑，HCY升高是由于腎臟對同型半胱氨酸的代謝缺陷同時伴隨血清肌酐升高。研究發現，慢性腎病患者與動脈粥樣硬化血栓形成血管疾病患者相比，總同型半胱氨酸水平要高出很多，這可能是導致慢性腎病患者血管并發癥高發的原因。

2.同型半胱氨酸與神經系統

一項發現HCY對中樞神經系統的直接影響的評估實驗涉及通過兩種不同的向中樞神經系統給藥的方法（壓力噴射和離子導入）局部應用HCY。細胞外記錄取自大腦皮層、小腦和中腦的神經元。兩種給藥方法表明HCY似乎對神經元有興奮作用，這一發現可能解釋了與氨基酸代謝紊亂相關的神經系統癥狀。一些研究還表明，HCY水平升高可能與心理健康的改變有關，例如認知障礙、癡呆、抑郁、阿爾茨海默癥和帕金森氏病。

HCY作為神經遞質的作用：HCY及其相關化合物可能具有興奮性激動劑的作用。還表明，HCY除了作為激動劑外，還作為共激動劑位點的部分拮抗劑。在正常的生理條件下，HCY在低于20μmol摩爾濃度時不會引起毒性。然而，當頭部外傷或中風時甘氨酸水平會升高，在這種情況下，HCY作為激動劑的神經毒性作用超過其神經保護拮抗劑作用。這可能會通過鈣離子流入或自由基的產生導致神經元損傷。

3.同型半胱氨酸與心血管疾病

冠狀動脈疾病是由心臟提供氧氣和營養的動脈和血管變窄或阻塞引起的。使用Gensini評分系統將冠狀動脈疾病的嚴重程度分為單血管、雙血管和三血管疾病。早在19世紀90年代，同型半胱氨酸就被認為是導致動脈粥樣硬化血管疾病和高凝狀態兩者的危險因素。在一項研究進行的亞組分析還表明，HCY升高與慢性腎功能不全患者并發冠狀動脈疾病的風險較高有關?，F在認為，同型半胱氨酸是動脈粥樣硬化的獨立危險因素。

動脈硬化的定義是動脈內膜的持續炎癥性損傷，血漿通透性增加，斑塊中的血漿脂質沉積以及斑塊的纖維化和鈣化。40多年前McCully首次提出高同型半胱氨酸血癥與動脈粥樣硬化疾病之間的相關性，動脈粥樣硬化是最常見的病理過程，可導致心血管疾病，如心肌梗塞（MI）、心力衰竭、中風和跛行。多項橫斷面和病例對照研究表明，血清總同型半胱氨酸與冠狀動脈、頸動脈和外周血管疾病的發病率之間存在明顯的相關性。有研究表明，高同型半胱氨酸血癥與心血管疾病及其并發癥（如心臟病發作和中風）之間存在顯著相關性。據信，高同型半胱氨酸血癥會導致內皮細胞損傷、血管柔韌性降低并改變止血過程，可能導致高血壓、吸煙、脂質和脂蛋白代謝等危險因素的不良反應增強，并促進炎癥的發展。

HCY可以通過幾種不同的機制介導心血管疾病的形成，例如其對血管內皮和平滑肌細胞的不利影響，從而導致亞臨床動脈結構和功能的改變。這些作用的一些推測機制包括血管平滑肌細胞增殖增加、內皮功能障礙、氧化損傷、膠原蛋白合成增加和動脈壁彈性材料退化。檢查HCY對血管平滑肌細胞（VSMCs）中CRP表達的影響和相關機制的研究表明，HCY在體外和體內均顯著誘導VSMCs中CRP的mRNA和蛋白質表達。HCY增強了NR1亞基（N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAr））的表達，而MK-801降低了HCY誘導的VSMC中CRP的表達。該研究表明，HCY能夠通過刺激CRP產生來啟動血管平滑肌細胞的炎癥反應，該反應通過NMDAr-ROS-ERK1/2/p38-NF-κB信號通路介導。這些發現為HCY在動脈粥樣硬化發病機制中的作用提供了新證據。

HCY與舒張壓和收縮壓均呈正相關。在HCY濃度增加5μmol/L（約1SD）的情況下，男性的舒張壓和收縮壓分別增加0.5和0.7mmHg，女性舒張壓和收縮壓分別增加0.7和1.2mmHg?？紤]到非線性，HCY被分為五分位數。隨著HCY五分位數的增加，高血壓風險的趨勢僅在女性中顯著（趨勢p=0.0001）。女性HCY與心血管疾病的關聯略有增強，男性的變化很小或沒有變化。但當比較HCY的最高和最低五分位數時，女性和男性患高血壓的風險分別增加了三倍和兩倍。

4.小結

HCY現已受到臨床極大重視，由于是蛋氨酸代謝的重要中間產物，幾種B族維生素參與控制代謝過程，影響因素較多。所以，HCY既是病因又是病癥，形成一個惡性循環。臨床重視孕婦、（高血壓、糖尿病、慢性腎病等）慢性病患者、肥胖等高危人群對HCY的檢測，有助于預防心腦血管疾病的發生，幫助其合理安排飲食，提高其生活質量。

參考文獻

[1]崔艷麗.血清同型半胱氨酸檢測對早期巨幼細胞性貧血的診斷價值[J].慢性病學雜志，2021，22（07）：1038-1039+1043.

[2]孫珊. 綜合康復對腦卒中患者肢體功能、生活質量及相關生化指標的影響[D].上海師范大學，2021.

[3]楊錫忠，吳雪娜，劉偉玲，周少雄.健康孕婦25-羥基維生素D水平與血脂、Hcy、HbA1c及GA的相關性研究[J].檢驗醫學與臨床，2021，18（12）：1720-1722+1727.

[4]宋浩，段進杰，李侃，姚柳，朱毅.n-3多不飽和脂肪酸通過增加肝臟脂氧素A5含量改善高同型半胱氨酸血癥引起的肝臟脂肪變性[J/OL].生理學報：1-16[2021-07-02]. [5]冷婧，魏首棟，龐工力，閆建紅，郭彥青.血清同型半胱氨酸 葉酸 C反應蛋白水平與冠心病嚴重程度相關性[J].中國藥物與臨床，2021，21（12）：2076-2079.

[6]白顯樹，王海麗.老年急性腦梗死患者頸動脈粥樣斑塊的穩定性及其影響因素[J].中國老年學雜志，2021，41（12）：2481-2484.

[7]梁菊萍，楊旸，董繼存.急性腦梗死患者流行病學調查及危險因素[J].中國老年學雜志，2021，41（12）：2484-2487.

[8]黃顥，潘國剛，鄧益斌.同型半胱氨酸與血漿N-末端腦利鈉肽前體水平指導原發性高血壓危險分層價值[J].黑龍江醫藥，2021，34（03）：509-511.

[9]仝光照，許志會，張青天，呂嘉榮，黃忠利，戴瑩.芒針聯合纖溶酶治療下肢動脈硬化閉塞癥的療效觀察及其對血流動力學的影響[J].上海針灸雜志，2021，40（06）：697-702.

[10]Jelodar Gholamali，Azimzadeh Mansour，Radmard Fatemeh，Darvishhoo Narges. Alteration of intrapancreatic serotonin， homocysteine， TNF-α， and NGF levels as predisposing factors for diabetes following exposure to 900-MHz waves.[J]. Toxicology and industrial health，2021.

[11]王愛亮，夏衛明，蔡群，高想.高血壓病患者頸動脈粥樣硬化程度與血清同型半胱氨酸水平的相關性分析[J].心腦血管病防治，2021，21（03）：291-292.

[12]秦小飛，王正斌，劉剛瓊.葉酸對合并高同型半胱氨酸血癥的冠心病患者粥樣斑塊穩定性的影響[J].臨床醫學，2021，41（06）：1-4.

[13]Fontanellas Antonio，ávila Matías A，Arranz Elena，Enríquez de Salamanca Rafael，MoralesConejo Montserrat. Acute intermittent porphyria （AIP）， givosiran and homocysteine.[J]. Journal of inherited metabolic disease，2021.

[14]Alghadir Ahmad H.，Gabr Sami A.，Anwer Shahnawaz，Li Heng. Associations between vitamin E， oxidative stress markers， total homocysteine levels， and physical activity or cognitive capacity in older adults[J]. Scientific Reports，2021，11（1）.

[15]宋芳.血清高密度脂蛋白和同型半胱氨酸水平與子癇前期病情程度關系[J].中國計劃生育學雜志，2021，29（06）：1250-1253.

[16]陳婷婷，陳曦.血漿Hcy、Cysc、hs-CRP水平對妊娠期高血壓患者預后評估[J].中國計劃生育學雜志，2021，29（06）：1270-1272.

[17]張彩玲.急性缺血性腦卒中患者血漿miR let-7b-3p水平及意義[J].牡丹江醫學院學報，2021，42（03）：64-67+97.

[18]劉青巧.妊娠期糖尿病患者聯合檢測凝血功能及血清同型半胱氨酸的臨床價值[J].中國藥物與臨床，2021，21（11）：1963-1964.

[19]張洪霞.血清胱抑素C β_2微球蛋白同型半胱氨酸聯合檢測在糖尿病腎病中的診斷價值[J].中國藥物與臨床，2021，21（11）：1964-1965.

[20]Churusova Svetlana G，Aleksanyan Diana V，Rybalkina Ekaterina Yu，Susova Olga Yu，Peregudov Alexander S，Brunova Valentina V，Gutsul Evgenii I，Klemenkova Zinaida S，Nelyubina Yulia V，Glushko Valentina N，Kozlov Vladimir A. Palladium（II） Pincer Complexes of Functionalized Amides with S-Modified Cysteine and Homocysteine Residues： Cytotoxic Activity and Different Aspects of Their Biological Effect on Living Cells.[J]. Inorganic chemistry，2021.

[21]張琳，王燕，馬旭，范雪松，袁慧.不穩定心絞痛患者亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態性與血清同型半胱氨酸的相關性[J/OL].山東大學學報（醫學版）：1-5[2021-07-02].

[22]劉楊，張志平，彭道榮，陳慧昱，房艷，邢瑞青.腎移植患者不同診斷切點下的高同型半胱氨酸血癥對腎功能損傷的影響[J].檢驗醫學與臨床，2021，18（10）：1373-1376.

[23]李丹，宋海濤，胡森安，區婉玲，艾紅紅.中青年H型高血壓患者同型半胱氨酸水平與炎癥因子和瘦素的相關性分析[J].檢驗醫學與臨床，2021，18（10）：1427-1430.

作者簡介：王璐，現是山西省太原市綜改區國藥大廈太原金域臨床檢驗所有限公司生化發光科室技術員， 郵編：030000

劉敏，現是山西省太原市綜改區國藥大廈太原金域臨床檢驗所有限公司生化發光科室主管，郵編：030000