右心聲學造影在肝硬化患者肺內血管分流評價中的應用

潘國棟 侯斐 張瑤 劉玉鳳 王曉靜 劉堯 段英 王艷斌 李煒 郝一煒 熊號峰

肝肺綜合征(hepatic pulmonary syndrome， HPS)是以慢性進展性肝病、嚴重低氧血癥及廣泛肺內血管擴張為特征的綜合征，多見于肝硬化患者[1-2]。肺內血管擴張引起肺內動靜脈分流呆滯低氧血癥是HPS的基本病理生理學改變，肺內動靜脈是否分流是診斷肝肺綜合征的關鍵。肝硬化患者極易發生或常合并腎功能損傷，常規的肺動脈血管造影易造成造影劑相關腎損傷，難以常規開展。

右心聲學造影即增強經胸超聲心動圖造影(contrast enhanced transthoracic echocardiography，CE-TTE)常使用維生素B6與5%碳酸氫鈉的混合液外周靜脈注射進行心腔內顯像，可用于評估肺內血管或者心臟分流，但在肝硬化肝肺綜合征的診斷中則少見報道[2-6]。右心聲學造影檢查不使用造影劑，具有安全無不良反應的優點，尤其適合于肝硬化患者使用。

本研究分析右心聲學造影在肝硬化患者肺內血管分流評估中的應用價值。

資料和方法

一、 一般資料

2019年7月至2019年9月首都醫科大學附屬北京地壇醫院肝病科、中西醫結合科共收治肝硬化患者629例，根據納入和排除標準，共納入186例患者。在443例未納入研究的患者中，不同意進行檢查79例，70歲以上患者70例，患有器質性心臟病患者25例，肝癌142例，其他癌癥36例，妊娠2例，膿毒癥17例，無法進行檢查11例，肺部感染、間質性肺病17例，重度貧血24例，胸水22例。

186例患者中，男性125例，女性61例。年齡為(53.4±9.9)歲。肝硬化病因：乙型肝炎89例，酒精性 47例，不明原因肝硬化 21例，自身免疫性肝炎 15例，乙型肝炎合并酒精肝7例，丙型肝炎 5例，肝豆狀核變性 2例，丙型肝炎合并酒精肝1例。

入組標準：明確診斷為肝硬化，病因不限；年齡16～70歲。排除標準：①器質性心臟?。虎诟斡不喜⒏伟┗蚱渌┌Y；③肝硬化合并妊娠；④合并ARDS；⑤合并膿毒癥；⑥HIV感染；⑦無法進行右心聲學造影檢查；⑧明確肺部疾病史；⑨重度貧血；⑩存在胸水。

本研究通過首都醫科大學附屬北京地壇醫院倫理委員會審查(京地倫字2019-061)。

二、右心聲學造影

采用GE Vivid IQ及PHILIPS CX50彩色多譜勒超聲診斷儀，探頭為3Sc(頻率為1.3～4.0 MHz)及S5-1探頭(頻率范圍1～5 MHz)。先行常規超聲心動圖檢查，取左室長軸、大動脈短軸、胸骨旁四腔、心尖四腔、心尖兩腔、心尖三腔、劍下雙房心等各個切面，重點觀察有無心內分流，除外心內分流后行右心聲學造影。經左臂正中靜脈使用7號針頭建立靜脈通路。在進行常規超聲心動圖即將結束時，使用無菌注射器迅速抽取維生素B6注射液2 mL以及5%碳酸氫鈉注射液8 mL配制成混合液，經左臂正中靜脈通路快速推注，檢查者開始錄像。超聲檢查者做好開始靜脈推注的時間標記，記錄靜脈推注混合液至心腔右房內氣泡出現時間、心腔右房氣泡量達高峰時間(自右房開始出現起)、心腔右房氣泡高峰持續時間、右房氣泡總持續時間。對于存在心外分流的患者，分析心腔左房氣泡出現時間(自右房出現開始算)、心腔左房氣泡量達高峰時間(自左房出現開始)、心腔左房氣泡總持續時間、檢查過程中發生的不良反應(包括局部疼痛、過敏)等。每例患者均進行全程錄像并用硬盤儲存資料。應用DICOM讀圖軟件，分析時減慢播放速度，逐幀分析圖像。

三、判斷標準

通過采集動態圖像，選出右房顯影5 s以后左房才開始顯影的病例為陽性病例，以左心房微泡最為密集的單幀圖像進行分析，對微泡量進行半定量分析。目前按照微泡量多少進行分類的通用的標準是單個切面：100個微泡以上大量，50～100個微泡為中量，50個微泡以下為少量。對應的可以將肺內分流分為大量分流(100個微泡以上)、中量分流(50～100個微泡)、少量分流(50個微泡以下)。

結 果

一、右心聲學造影完成情況

本組病例均采用維生素B6及5%碳酸氫鈉注射液混合液作為聲學造影劑行右心聲學造影。術中耐受性良好，僅2例患者感注射部位輕微疼痛，但不影響實驗完成。無不良事件發生。

二、肝硬化患者右心聲學造影情況

186例患者中，檢出存在大量分流4例(2.15%)，中量分流 9例( 4.84%)，少量分流 27例( 14.5%)，無分流的患者146例( 78.5%)。

三、右心聲學造影相關時間分布情況

全部患者靜脈推注混合液至心腔右房內氣泡出現時間、心腔右房氣泡量達高峰時間(自右房開始出現起)、心腔右房氣泡量高峰持續時間、心腔右房氣泡總持續時間以及存在肺內分流患者的心腔左房氣泡出現時間(自右房出現開始算)、心腔左房氣泡量達高峰時間(自左房出現開始)、心腔左房氣泡總持續時間見表1。

表1 右心聲學造影相關時間分布情況表

四、右心聲學造影陽性的患者分流量半定量大小與心腔左房氣泡相關時間的關系

對于右心聲學造影陽性的患者，按照分流量大小進行半定量分析，分為大量、中量和少量分流，將其與心腔左房氣泡相關時間進行單因素方差分析。發現不同程度分流的患者，心腔左房氣泡出現時間差異有統計學意義(P=0.031)，但左房氣泡量達高峰時間、心腔左房氣泡總持續時間差異無統計學意義。大量分流的患者與少量分流的患者相比，靜脈注射混合液后心腔左房微氣泡出現的時間更快。其余組別之間心腔左房氣泡相關時間方面均無明顯差異，見表2、3。

表2 右心聲學造影陽性的患者分流量半定量大小與心腔左房氣泡相關時間的關系(s，±s)

表3 右心聲學造影陽性患者不同肺內分流量半定量大小組別間心腔左房氣泡出現時間對比

五、分流量半定量大小與肝硬化嚴重程度Child-Pugh分級之間的關系

通過對分流量大小與肝硬化嚴重程度分級進行分析可以看出，在少量、中量、大量分流的患者中，Child-Pugh C級患者均占主要部分，分別占到66.7%、66.7%、75.0%，見表4。使用獨立樣本非參數檢驗Kruskal-Wallis檢驗，結果檢驗統計量8.486，自由度2，P=0.014，提示在中量和大量分流的患者中，以Child-Pugh C級患者為主。 隨后進行分流量大小與肝硬化程度相關性分析顯示，Spearman相關系數為 0.463，呈現正相關(P=0.003)，提示肝硬化Child-Pugh分級越高的患者，肺內分流量也越大。

表4 肺內分流嚴重程度與肝硬化Child-Pugh分級之間的關系

討 論

HPS是肺內血管擴張( intrapulmonary vascular dilatations， IPVD)引起的氧合異常及一系列病理生理變化[7]。國外研究表明HPS的發病率較高，巴西兒童肝硬化患者HPS發生率為42.5% (17/40)[8]；伊朗的一項前瞻性研究，HPS 發生率為15.8%[9]；巴基斯坦的一項前瞻性研究，HPS 發生率為26.0%[10]。HPS患者可有發紺、明顯杵狀指、呼吸困難、平臥呼吸(端坐位時的呼吸困難在躺平后緩解)，存在高動力循環狀態，因其表現不具有特異性，經常誤診為間質性肺病、肺部感染、哮喘、心衰等，臨床漏診率和誤診率較高[11-14]。

既往的診斷方法主要有肺動脈造影、大劑量白蛋白肺灌注掃描等有創性方法[15]，在臨床開展中存在一定的難度，同時因為需要使用造影劑存在一定程度腎臟損傷的風險，不宜在肝硬化人群開展。CE-TTE是利用外周靜脈注射聲學顯像劑，觀察心腔內是否出現氣泡來判斷是否存在心腔內或者肺內分流的一種檢查手段，因無需使用常規的造影劑，在肝硬化患者中使用無腎損傷的風險，已經逐漸在臨床開展。

2016年國際肝移植學會制定的HPS與門脈性肺動脈高壓的診斷與管理實踐指南推薦HPS診斷標準為：肝臟疾病(通常是肝硬化合并門靜脈高壓)；右心聲學造影陽性；動脈血氣結果異常：肺泡-動脈血氧梯度≥15 mmHg(年齡>64歲，>20 mmHg)[16]；這三條中，右心聲學造影是診斷的關鍵。

與HPS相關的基礎實驗及臨床試驗提示，肺內單核細胞產生的內皮素1、腫瘤壞死因子a、一氧化氮和血管內皮生長因子等炎性介質可導致肺部微血管改變，肺部毛細血管增生[17-18]。肺部毛細血管擴張造成的動-靜脈分流是HPS主要的機制之一，也是右心聲學造影檢查的基礎。

本研究表明，采取外周靜脈注射維生素B6與5%碳酸氫鈉混合液進行右心聲學顯像，簡單易行，無不良反應。通過靜脈注射維生素B6和碳酸氫鈉混合液，利用兩種物質起化學反應釋放出二氧化碳氣體在血液中產生微氣泡。正常情況下這些微泡從肘靜脈注入經上腔靜脈進入右心在右心腔內產生云霧狀回聲影，其后進入肺循環。由于二氧化碳氣泡的平均直徑大于50 μm，難以通過肺毛細血管床( 直徑8～15 μm)，極易通過肺泡而呼出體外，故通常僅使右心系統顯影而不會使左心房及左心室顯影[19-20]。

當肺血管擴張或有肺內動靜脈分流時，二氧化碳氣泡可通過擴張的肺毛細血管或直接經肺部的動靜脈瘺進入左房，左心腔內可見造影劑的云霧狀回聲。當右心腔出現云霧狀回聲影后4～6個心動周期左心腔亦出現云霧狀回聲影為陽性，提示肺內血管擴張或肺內動靜脈分流，即可診斷HPS。陰性為經肘靜脈注入造影劑后，只有右心腔出現云霧狀回聲影，左心腔內未見云霧狀回聲，證實無肺內分流[21]。此外，心臟內結構存在異常(例如房間隔缺損、室間隔缺損)的患者常在少于3個心動周期內顯影，此特征可作為IPVD與心臟結構異常的鑒別[22]。

對186例肝硬化患者進行HPS的篩查過程中，未發生不良反應，無過敏反應，僅2例患者出現注射部位輕微疼痛，不影響檢查的進行，提示本方法安全性高，耐受性好。在本組186例患者中，右心聲學造影發現存在肺內分流的患者占25.8%，提示敏感性較好，可以在臨床進行推廣。本研究顯示大量分流的患者與少量分流的患者相比，靜脈注射混合液后心腔左房微氣泡出現的時間更快，同時分流大小與肝硬化嚴重程度評分存在一定的相關性，這與臨床表現也比較吻合，提示對于肝硬化Child-pugh C級患者需評估是否合并肝肺綜合征可能。

本研究也存在一定的局限性，首先在嚴格的排除標準下，未能進入研究的患者較多，使得在特定人群(例如腫瘤、膿毒癥)中應用受到限制。其次，未能與肺動脈造影等方法進行比較。再次，對于檢查陽性的患者的資料正在進一步總結中，未能明確HPS總體發病率。這些需要在進一步的研究中加以完善。