肝移植患者術(shù)后門(mén)靜脈血栓發(fā)生病因及預(yù)后分析

李麗昕 李志杰 白瑛 劉鴻凌 李洪苓 任敏娟 安子瑞 劉振文 王洪波

肝移植是治療終末期肝病的有效手段，門(mén)靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)形成是肝移植后并不常見(jiàn)的血管并發(fā)癥，它有導(dǎo)致肝功能異常甚至移植肝失功風(fēng)險(xiǎn)，增加圍手術(shù)期患者并發(fā)癥和病死率[1]。近年來(lái)，隨著手術(shù)技術(shù)的成熟，PVT患者術(shù)后也可以得到很好的受益，對(duì)移植術(shù)后長(zhǎng)期存活影響較小[2-4]。本研究探討肝移植后PVT發(fā)生的病因。

資料與方法

一、 研究對(duì)象

回顧性分析2015年11月至2019年2月解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心401例肝移植患者，術(shù)前均簽署知情同意，符合倫理學(xué)規(guī)定，供體均為DCD來(lái)源。男性330例，女性71例，年齡為(51.0±0.3)歲，范圍為23～70歲。病毒性肝炎肝硬化241例，酒精性肝病70例，自身免疫性肝病37例，其他(藥物性肝衰竭，布加綜合征，非酒精性脂肪肝，肝豆?fàn)詈俗冃裕幻髟蚋尾。懝馨┑?53例。其中合并肝細(xì)胞癌186例。

二、 術(shù)前門(mén)靜脈評(píng)估

門(mén)脈血栓經(jīng)術(shù)前超聲、CTA以及術(shù)中取栓證實(shí)，術(shù)前合并PVT患者66例(16.4%)。按Yerdel 血栓分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為4級(jí)：Ⅰ級(jí)，局限于門(mén)靜脈的微小或部分血栓，栓塞程度小于管腔內(nèi)徑的50%；Ⅱ級(jí)，門(mén)靜脈管腔栓塞程度超過(guò)50%，包括完全栓塞，伴或不伴有腸系膜上靜脈輕微栓塞；Ⅲ級(jí)，門(mén)靜脈和近端腸系膜上靜脈完全閉塞；Ⅳ級(jí)，門(mén)靜脈和腸系膜上靜脈近端、遠(yuǎn)端同時(shí)完全閉塞?；颊咭浦睬把↖級(jí)58例，Ⅱ級(jí)5例，Ⅲ級(jí)3例，Ⅳ級(jí)0例，既往有25例脾切除或脾栓塞手術(shù)史，5例TIPS手術(shù)史。

三、 手術(shù)方式

401例患者中，肝腎聯(lián)合1例，采用經(jīng)典原位肝移植393例，背馱式8例，術(shù)中PVT通過(guò)解剖肝門(mén)或超聲測(cè)量門(mén)靜脈血流來(lái)發(fā)現(xiàn)或證實(shí)。對(duì)于術(shù)前診斷Ⅰ和Ⅱ級(jí)門(mén)靜脈血栓患者，采取血栓剝離和血栓切除術(shù)。術(shù)中受體門(mén)靜脈至少游離至胰腺上緣，用血管阻斷鉗盡量鉗夾血栓根部以下，門(mén)靜脈壁外翻后行靜脈內(nèi)取栓或血栓切除術(shù)，肝素水沖洗，再行門(mén)靜脈端端吻合。Ⅲ級(jí)血栓可使用供者髂靜脈或頸靜脈血管通過(guò)胰腺前胃十二指腸后與遠(yuǎn)端的腸系膜上靜脈架橋吻合，但血管路徑較長(zhǎng)且易受壓，容易再次形成血栓；對(duì)于Ⅳ級(jí)血栓，既往公認(rèn)為是肝移植禁忌，但近年來(lái)報(bào)道供體血管可與受體門(mén)靜脈系較粗大的分支或曲張靜脈行門(mén)靜脈重建，保證有足夠入肝血流，取得了較好效果[5-6]。當(dāng)供、受體門(mén)脈口徑差異較大時(shí)，則需先將供、受體門(mén)脈成型后再行吻合。對(duì)于存在門(mén)腔分流患者，術(shù)中盡可能尋找并結(jié)扎，保證門(mén)脈血流量，并應(yīng)用超聲監(jiān)測(cè)門(mén)靜脈血流量。

四、 術(shù)后處理

抗排斥方案常規(guī)采用他克莫司膠囊、嗎替麥考酚酯分散片和甲強(qiáng)龍的基礎(chǔ)免疫抑制方案。對(duì)于術(shù)中取栓患者，若術(shù)后無(wú)出血跡象，且血小板計(jì)數(shù)>60×109/L，予拜阿司匹林腸溶片100～300 mg/d，口服，維持1年以上。多普勒超聲監(jiān)測(cè)門(mén)脈血流，第1周1 d 1次，第2周2 d 1次，1個(gè)月后2周1次，3個(gè)月后1月1次，1年后3月1次。對(duì)于血栓形成高?；颊?，建議3～6個(gè)月復(fù)查腹部增強(qiáng)CT。

五、 倫理學(xué)審查

本研究方案經(jīng)由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。(2015150D)

結(jié) 果

一、 一般資料

401例患者，術(shù)后隨訪平均時(shí)間49個(gè)月(23～62個(gè)月)，發(fā)現(xiàn)PVT者15例，發(fā)生率3.7%，其中男性9例，女性6例，平均年齡50.8歲(35～63歲)。術(shù)前病因：乙肝肝硬化9例、丙肝肝硬化1例、乙丙重疊感染肝硬化1例、自身免疫性肝炎肝硬化2例、肝豆?fàn)詈俗冃?例，酒精性肝硬化1例。

二、術(shù)后血栓發(fā)生的病因分析

15例患者肝移植后血栓發(fā)生的中位時(shí)間為5個(gè)月(3 d～19個(gè)月)，服用抗排斥藥物他克莫司膠囊平均劑量為4.5 mg/d(0～8 mg/d)，發(fā)現(xiàn)血栓時(shí)血小板中位數(shù)為75×109/L(17×109～641×109/L)，術(shù)后超過(guò)1個(gè)月患者未再監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)。臨床表現(xiàn)主要包括肝功能變化伴或不伴凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、胸腹水新發(fā)或加重、靜脈曲張破裂出血、腸壁水腫，甚至移植物失功。

肝移植前影響因素：術(shù)前已存在PVT 12例、有脾切除或脾栓塞手術(shù)史4例、自然形成的門(mén)腔分流3例；術(shù)中影響因素：外科吻合操作技術(shù)(供/受體門(mén)靜脈直徑不匹配、預(yù)留門(mén)靜脈較長(zhǎng)、旋轉(zhuǎn)、扭曲、血管壁內(nèi)翻以及吻合口狹窄)、術(shù)中門(mén)脈取栓操作引起門(mén)脈內(nèi)膜損傷；術(shù)后影響因素：術(shù)后早期機(jī)體處于高凝狀態(tài)，包括抗凝血酶恢復(fù)較慢、血小板高于參考值3例、術(shù)后早期全身炎癥反應(yīng)、抗排斥藥物不良反應(yīng)。

三、治療及預(yù)后

發(fā)現(xiàn)血栓后依據(jù)具體情況及時(shí)給予介入治療(胃冠狀靜脈栓塞、粗大的門(mén)腔分流道栓塞、門(mén)脈支架植入)11例、服用拜阿司匹林腸溶片11例、利伐沙班4例抗凝等治療。其中3例患者經(jīng)治療后檢查腹部CT仍存在門(mén)靜脈血栓，部分血流通暢，無(wú)明顯臨床癥狀，長(zhǎng)期服用拜阿司匹林腸溶片(300 mg/d，1年后逐漸減量)治療；其余12例患者血流完全通暢。目前15例患者隨訪至今長(zhǎng)期存活，與PVT形成相關(guān)病死率為0。見(jiàn)表1。

表1 肝移植后15例PVT患者的臨床資料

討 論

文獻(xiàn)報(bào)道成人肝移植后PVT的發(fā)生率為2%～3%，其原因主要與受體術(shù)前已存在PVT、脾切除或脾栓塞史、自然形成門(mén)腔分流以及術(shù)后高凝狀態(tài)有關(guān)，少部分與外科吻合操作技術(shù)相關(guān)[7-9]。這些因素可單獨(dú)或合并出現(xiàn)，多因素共同協(xié)同作用常見(jiàn)。

本研究發(fā)現(xiàn)合并血栓患者術(shù)后PVT發(fā)生率高達(dá)18%，高于既往研究報(bào)道[10-11]。由此可見(jiàn)，術(shù)前PVT是肝移植后形成PVT主要病因。原因包括：術(shù)中取栓造成門(mén)脈血管內(nèi)膜損傷；門(mén)靜脈行端端吻合，破壞血管內(nèi)膜連續(xù)性；血栓取出不徹底，部分殘留等。因此術(shù)中需注意取栓動(dòng)作輕柔，盡量保護(hù)內(nèi)膜，術(shù)后盡早給予阿司匹林預(yù)防[3，8]。脾切除術(shù)也是引起肝移植術(shù)后門(mén)靜脈血栓的因素之一，患者常伴門(mén)靜脈高壓，導(dǎo)致血液動(dòng)力學(xué)改變，造成解剖結(jié)構(gòu)破壞；同時(shí)血小板繼發(fā)升高，沿脾靜脈殘端生成血栓，逐漸向門(mén)靜脈延伸，引起PVT。術(shù)前存在嚴(yán)重脾腎分流患者，術(shù)中未能完全結(jié)扎分流管路，術(shù)后早期容易形成PVT。因此，術(shù)前要對(duì)受體門(mén)體間分流程度要有準(zhǔn)確預(yù)判，術(shù)中盡量尋找并結(jié)扎門(mén)腔分流和粗大的側(cè)支循環(huán)，確保門(mén)靜脈血流充足[9,12]。

移植術(shù)后肝功能好轉(zhuǎn)，凝血因子以及血小板逐漸恢復(fù)，血漿中蛋白C 和抗凝血酶Ⅲ水平恢復(fù)相對(duì)較慢，導(dǎo)致高凝狀態(tài)，另外，全身炎癥反應(yīng)、免疫抑制劑使用等都容易形成PVT[3,7]。為預(yù)防血栓形成，使體循環(huán)血液處于輕度低凝狀態(tài)，常用藥物是前列腺素E、低分子肝素等[8]。手術(shù)本身也可引起吻合口狹窄，如門(mén)脈吻合口縫線過(guò)緊、預(yù)留門(mén)靜脈較長(zhǎng)、旋轉(zhuǎn)、扭曲等導(dǎo)致門(mén)脈血流呈湍流或返流，容易引起PVT[10，12]。術(shù)中需準(zhǔn)確評(píng)估門(mén)脈預(yù)留長(zhǎng)度，修整時(shí)減少對(duì)門(mén)靜脈的鉗夾，吻合前門(mén)脈斷端使用肝素沖洗，吻合時(shí)采用血管外翻縫合法，在門(mén)脈吻合完成后留寬1 cm處打結(jié)，盡量減少相關(guān)并發(fā)癥。肝臟血管超聲對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)PVT非常重要，高危風(fēng)險(xiǎn)患者可行CT檢查，門(mén)靜脈造影是診斷血管并發(fā)癥的金標(biāo)準(zhǔn)，可準(zhǔn)確顯示狹窄位置、范圍和程度等[13]。

PVT臨床表現(xiàn)主要取決于栓塞程度與起病急緩程度。臨床上可引起門(mén)脈高壓、胸腹水，移植物衰竭、出血，甚至死亡[5,8,14]。肝移植術(shù)后遲發(fā)型PVT可導(dǎo)致門(mén)靜脈高壓甚至肝硬化。故移植術(shù)后患者需按時(shí)隨訪，定期復(fù)查相關(guān)檢查。

PVT治療需依據(jù)血栓形成時(shí)間、栓塞程度、癥狀以及經(jīng)驗(yàn)而定。常用方法包括系統(tǒng)抗凝、門(mén)脈插管溶栓、支架植入、外科切除血栓、再次肝移植[12-15]。對(duì)于術(shù)后出現(xiàn)附壁血栓輕微、血流通暢、移植物功能良好、無(wú)癥狀患者，加強(qiáng)抗凝治療。對(duì)于術(shù)后早期PVT形成而導(dǎo)致管腔大部分或完全閉塞者，為防止肝功能惡化，建議介入治療。隨著技術(shù)發(fā)展，經(jīng)導(dǎo)管血管內(nèi)介入是治療移植術(shù)后門(mén)靜脈并發(fā)癥的一線方法，成功率高達(dá)60% ～100%，優(yōu)勢(shì)在于減少創(chuàng)傷、降低手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥、以及避免再次移植[11，15]。本研究中2例患者術(shù)后3 d超聲檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)門(mén)靜脈血流異常，急診行經(jīng)皮經(jīng)肝門(mén)靜脈造影，顯示門(mén)靜脈主干閉塞，粗大的

脾腎分流支顯影，用彈簧圈栓塞分流道，門(mén)脈主干放置支架，再次造影血流通暢，術(shù)后予尿激酶經(jīng)門(mén)靜脈插管持續(xù)泵入治療1次，后改用阿司匹林口服，至今無(wú)并發(fā)癥發(fā)生。

綜上所述，肝移植患者發(fā)生PVT主要與術(shù)前PVT、脾切除或脾栓塞手術(shù)史、嚴(yán)重的門(mén)腔分流、術(shù)后高凝狀態(tài)以及手術(shù)有關(guān)[1，4，11]。明確診斷者，可通過(guò)系統(tǒng)溶栓、門(mén)靜脈插管溶栓、支架植入、手術(shù)切除血栓等方法，進(jìn)行處理。伴有癥狀患者，必須盡早干預(yù)，使患者長(zhǎng)期獲益[10，13]。