肺動脈高壓靶向藥物聯合治療門脈性肺高血壓1例并文獻綜述

常春艷 楊松

患者女，31歲，因“發現HBsAg陽性9年”于2016年9月入院。患者2007年體檢發現HBsAg陽性且ALT升高，當地醫院給予普通干擾素聯合恩替卡韋治療1年后患者自行停藥。后間斷復查肝功能示ALT異常，患者自行于外院服用中藥治療。本次入院前門診復查ALT 118 U/L，自訴無腹脹、胸悶、憋氣等不適，為進一步檢查治療入院。既往體健，否認乙肝、肝硬化與肝癌家族史。入院后完善相關檢查：HBsAg 2707 IU/mL，HBeAg 57.4 S/CO，HBV DNA 1.55×106IU/mL，ALT 80 U/L，AST 60 U/L，TBil 23.0 μmol/L，Alb 32.9 g/L，血常規：WBC 3.0×109/L，NEU% 38.5%，Hb 130 g/L，PLT 100×109/L；腹部B超：肝彌漫性病變，脾腎分流；Fibroscan：18 Kpa；腹部MRI：肝硬化，脾腫大，胃底靜脈曲張，胃底靜脈-左腎靜脈分流(圖1)；胃鏡：慢性萎縮性胃炎，無食管胃底靜脈曲張征象(圖2)。入院診斷為乙肝肝硬化，給予富馬酸替諾福韋酯抗病毒治療，病情穩定后出院。后患者于門診規律復查。2019年12月患者因妊娠36周擬行剖宮產終止妊娠入院。此次入院患者活動后略感喘憋，無咳嗽、咳痰，可上六樓。查體：口唇無紫紺，肺部聽診未及明顯干濕性啰音，心律齊，HR 80次/min，瓣膜區未及明顯病理性雜音。查肝功能ALT 19 U/L；HBV DNA低于檢測下限；血常規：WBC 7.0×109/L，NEU% 80%，Hb 104 g/L， PLT 68×109/L；腦鈉肽(BNP) 32.7 pg/mL，血氣分析(未吸氧)示：氧飽和度 98.3%，氧分壓 14.95 mmHg，二氧化碳分壓 4.96 mmHg。腹部超聲提示肝硬化，脾大，脾腎分流，無腹水；超聲心動圖示：肺動脈高壓輕度(見表1)。診斷為乙型肝炎肝硬化；門脈性肺高血壓(Portopulmonary Hypertension，PPHT)不除外；妊娠36周。患者剖腹產順利娩下女嬰1名，建議患者至肺血管專科就診。患者于2020年11月就診于外院肺血管科，行右心導管檢查示：平均肺動脈壓(mean pulmonary artery pressure，mPAP)=57mmHg，肺動脈楔壓(pulmonary artery wedge pressure，PAWP)=13 mm Hg，肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)=13.3 Wood units。自2020年12月1日起給予患者靶向藥物馬昔騰坦與他達拉非聯合治療，同時強心、利尿治療。聯合治療后隨訪1個月，患者感活動后喘憋略緩解，余無特殊不適，復查超聲心動圖示肺動脈高壓相關指標收縮期肺動脈壓(Systolic pulmonary artery pressure，sPAP)、三尖瓣最大返流速度(tricuspid maximum return flow velocity，TRVmax)與肺動脈瓣跨瓣壓差(pulmonary valve pressure gradient，PG)等較治療前均顯著改善(見表1)。

圖1 患者腹部增強MRI結果：肝臟表面欠光滑，各葉比例失調，肝左葉外側段增大，肝裂增寬，脾臟增大；脾靜脈迂曲，并見分支匯入左腎靜脈(如紅色箭頭所示)。

表1 患者超聲心動圖結果

圖2 患者胃鏡示慢性萎縮性胃炎，無食管胃底靜脈曲張表現。

討論PPHT是門脈高壓的少見并發癥，起病隱匿，發病與患者肝硬化及門脈高壓嚴重程度無明顯相關，患者疾病確診時往往已處于疾病晚期，出現右心功能衰竭等表現，嚴重影響患者預后及生存[1,2]。初步流行病學研究提示2%～6%肝硬化患者合并PPHT，推測臨床上可能存在著相當程度的漏診[3]。近年來PPHT逐漸成為歐美國家研究熱點，尤其是針對肺動脈高壓靶向藥物的使用顯著改善了患者的預后。我國PPHT診療研究尚處于起步階段，尤其是經右心導管檢查確診的PPHT患者診療證據尚不充分[4]。從PPHT發病機制而言，遺傳因素在PPHT發病中起到一定作用，雌激素受體1等基因多態性與PPHT發生風險相關[5]。近年研究發現PPHT患者體內巨噬細胞遷徙抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MMIF)與內皮素1水平顯著升高，而骨形態發生蛋白9(bone morphogenetic protein 9，BMP9)水平下降；動物模型研究也提示給予BMP9可改善肺動脈高壓[6-7]。PPHT早期癥狀比較隱匿，往往僅表現為活動后胸悶，經胸超聲心動圖是PPHT篩查的主要手段，但超聲心動圖檢查僅能提示肺動脈高壓，難以區分具體肺動脈高壓類型。對于臨床懷疑PPHT患者，需要右心導管檢查來明確診斷[8-9]。目前PPHT診斷需同時符合以下四條標準：(1)存在門脈高壓；(2)完善右心導管檢查明確mPAP>25 mmHg，PVR> 240 dynes/s per cm-5，PAWP<15 mmHg；(3)排除其他引起肺動脈高壓原因包括容量負荷過重，心臟舒張功能不全，梗阻/限制性肺疾病及睡眠呼吸暫停等。PPHT根據右心導管檢查mPAP水平可分為輕度(25≤mPAP<35 mmHg)、中度(35≤mPAP<45 mmHg)與重度(mPAP≥45 mmHg)[3]。本例患者在手術前例行超聲心動圖檢查偶然發現肺動脈高壓，進一步深入檢查才最終診斷，并根據平均肺動脈壓水平確定為重度PPHT。

肺動脈高壓靶向藥物治療在一般肺動脈高壓患者已應用數年，充分證據提示可明確改善患者預后。但鑒于肝硬化患者應用這些藥物安全性等因素的考慮，這些藥物用于肝硬化門脈高壓患者中的隨機對照研究證據近年來才逐漸積累[10]。2019年Sitbon 等[11]報道了首個針對PPTH的隨機對照研究，明確了內皮素受體拮抗劑馬昔騰坦可顯著降低患者PVR且無顯著藥物不良反應。2020年Preston等[12]報道安貝生坦治療PPTH的前瞻性、多中心、開放研究結果提示安貝生坦單藥可改善患者肺血流動力學指標，但不能改善患者6 min步行時間。Savale等[13]對肺動脈高壓靶向藥物治療PPTH的真實世界數據匯總分析提示，聯合應用不同類型靶向藥物有助于進一步改善患者預后。本例患者即采用了內皮素受體拮抗劑馬昔騰坦與5型磷酸二酯酶抑制劑他達拉非聯合治療，初步治療顯示了良好的療效與安全性。對于PPTH需行肝移植患者而言，需要在肝移植前評估mPAP情況，對于mPAP≥35 mm Hg患者需要在術前應用肺動脈高壓靶向治療藥物將患者mPAP將至<35 mmHg水平以改善患者肝移植后生存情況[14-15]。

綜上，我們報道了一例肺動脈高壓靶向治療藥物聯合治療PPTH患者的病例，后續會繼續隨訪患者靶向藥物長期療效及預后情況。我國PPTH診療與研究尚處于起步階段[16]，建議肝病專科醫師加強對于PPTH認知，加強與肺血管專科醫師合作，開展多中心前瞻性研究，優化我國PPTH患者診療并切實改善患者預后。