抗癲癇藥物對嬰幼兒骨代謝的影響

陳麗婷，曾甲斌，柯鐘靈，林 希，陳素清，吳 斌

據世界衛生組織報道，全球大約有6 500萬癲癇患者，我國癲癇患病率約為0.715%[1]。各個年齡段的人群均可罹患癲癇，但以嬰幼兒及兒童的患病率最高。雖然目前癲癇有許多可供選擇的治療方法，包括迷走神經刺激(vagal nerve stimulation，VNS)、外科手術和生酮飲食等，但采用抗癲癇藥物治療始終是首選。研究發現，50%以上服用抗癲癇藥物治療的患者存在骨代謝異常[2]，提示抗癲癇藥物與骨質疏松、骨折等密切相關[3]。兒童期及青春期是骨骼發育、骨骼骨礦化的高峰期，其骨骼的生長發育對其將來成年后的身高、運動及生活等極為重要，因此，抗癲癇藥物對此時期骨代謝的影響備受關注，近年的研究也多集中于此時期的患兒[4-5]，只有極少數研究關注了嬰幼兒[6]。然而，骨骼發育是一個連續的過程，嬰幼兒期的骨代謝異常也可能造成嚴重后果，如出現佝僂病、骨骼發育畸形等。本研究擬通過對癲癇嬰幼兒骨代謝生化指標的評估，探討抗癲癇藥物對嬰幼兒骨代謝的影響，為臨床診療提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2015年9月-2019年9月就診于筆者醫院的癲癇患兒32例作為研究組，男童14例，女童18例，年齡(20.44 ±11.26)個月(3～36個月)，病程1周～33個月。癲癇診斷參照國際抗癲癇聯盟2010癲癇和癲癇綜合征的分類診斷標準[7]。癲癇發作類型：部分性發作21例，全面性發作11例。視頻腦電圖檢查：正常腦電圖2例，1例 Rolandic區大量放電，其余為少量尖波、尖慢波；影像學檢查：頭顱MRI示結構性改變2例，其中結節性硬化1例，大腦皮層發育不良1例?；純壕脢W卡西平、丙戊酸鈉等抗癲癇藥物治療。

另收集同期初診尚未開始治療的癲癇患兒22例作為對照組，男童11例，女童11例，年齡(18.09±10.12)個月(3～36個月)，病程1～7 d。兩組患兒還需符合下列標準：(1)從出生后10 d～2歲均規則服用維生素D 400 IU/d；(2)研究組使用抗癲癇藥物治療>1周，對照組病程<1周；(3)排除其他影響骨代謝的內分泌系統疾病(如佝僂病、骨發育不全、甲狀腺疾病以及嚴重的肝腎疾患等)；(4)正常飲食和活動。本研究經筆者醫院倫理委員會批準，患兒監護人均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 藥物治療 抗癲癇藥物如下：奧卡西平口服混懸液(曲萊，瑞士諾華制藥有限公司)；丙戊酸鈉口服溶液[德巴金，賽諾菲(杭州)制藥有限公司]；左乙拉西坦口服溶液[開浦蘭，優時比(珠海)制藥有限公司]；托吡酯片(妥泰，西安楊森制藥有限公司)。研究組進一步分層：根據用藥時間的長短分為≤1 a組及>1 a組；根據用藥的種類分為單藥治療組(只使用上述藥物中的1種)及多藥治療組(使用≥2種上述藥物，聯用≥1個月)。藥物劑量根據說明書使用，用藥時間1周～33個月，中位數為4個月。單藥治療組進一步進行亞組分析，根據所服用藥物分為丙戊酸鈉組和奧卡西平組，而左乙拉西坦及托吡酯單藥治療患兒例數少，未再進行亞組分析。

1.2.2 采集血清樣本 患兒于清晨采集空腹靜脈血3 mL，室溫靜置后于3 000 r/min下離心10 min，留取血清樣本，置于-20 ℃冰箱中保存備用。

1.2.3 骨代謝生化指標 總1型膠原氨基端延長肽(total N-terminal propeptide of type 1 procollagen，TP1NP)、β膠原降解產物(β-collagen specific sequences，β-CTX)、25羥基維生素D(25-hydroxy-vitamin D，25-OHD)、N端骨鈣素(N-terminal midfragment of osteocalcin，NMID)的檢測采用電化學發光法進行。

2 結 果

2.1 骨代謝指標比較 兩組患兒血清中的TP1NP、β-CTX和25-OHD水平比較，差別均無統計學意義(P>0.05)，但研究組的NMID水平較對照組高，差別有統計學意義(P=0.01，表1)。

2.2 抗癲癇藥物不同療程對骨代謝的影響 ≤1 a組(25例)與>1 a組(7例)的β-CTX、25-OHD和NMID水平差別均無統計學意義(P>0.05)，兩組間的TP1NP水平差別有統計學意義(P=0.03，表1)。

2.3 單藥治療組與多藥治療組骨代謝指標比較 單藥治療組23例，男童8例，女童15例，年齡(20.04±11.49)個月，用藥時間中位數4個月；多藥治療組9例，男童6例，女童3例，年齡(21.44±11.25)個月，用藥時間中位數6個月。兩組在性別、年齡、用藥時間上差別無統計學意義(P>0.05)；兩組的TP1NP、β-CTX、25-OHD、NMID水平差別均無統計學意義(P>0.05，表1)。

2.4 丙戊酸鈉組與奧卡西平組骨代謝指標比較 丙戊酸鈉組13例，男童4例，女童9例，年齡(22±10.99)個月，用藥時間中位數4個月；奧卡西平組7例，男童2例，女童5例，年齡(15.86 ±11.94)個月，用藥時間中位數8個月。兩組在性別、年齡、用藥時間上無明顯差異；兩組的TP1NP、25-OHD、NMID水平比較,差別無統計學意義(P>0.05)，但丙戊酸鈉組的β-CTX較奧卡西平組高(P<0.05，表1)。

表1 不同分組組間骨代謝指標比較

3 討 論

癲癇是小兒神經系統的常見疾病之一，首選抗癲癇藥物治療。但抗癲癇藥物已被證實與兒童和青少年的骨密度降低有關[8]，而兒童生長發育相關的身高、體質量、營養和認知狀況與骨代謝密切相關[9]?？拱d癇藥物的使用是癲癇兒童維生素D缺乏和骨骼健康受損的重要危險因素之一，建議對服用抗癲癇藥物治療的兒童進行骨代謝監測并補充維生素D[10]。維生素D缺乏也會影響嬰幼兒的骨發育或導致一些非骨代謝相關的疾病，如肌無力等[11-12]。

骨骼的形成是一個動態吸收和分解的過程，骨代謝相關指標中，TP1NP水平作為一個可靠的成骨標志物，反映了膠原合成的速度；NMID是骨鈣素中的穩定成分，主要負責維持正常的骨礦化速度；TP1NP及NMID是骨形成標志物；β-CTX是Ⅰ型膠原降解的特異性標志物，是骨吸收標志物[13]；25-OHD是反應血中維生素D水平的敏感指標。這些骨轉化標志物均可用來監測骨形成和吸收的速度，是反應骨代謝的敏感指標[14]。

本研究發現，研究組的骨代謝指標TP1NP、β-CTX和25-OHD與對照組比較無明顯差異，但NMID水平較對照組明顯升高，提示其骨合成活躍，與文獻報道一致[15-17]。Papassava等[16]的研究發現，使用丙戊酸鈉、奧卡西平、拉莫三嗪等抗癲癇藥物治療的患者，NMID水平升高。鞠俊[15]的研究亦發現，拉莫三嗪單藥治療組與未治療組比較，NMID水平明顯升高，認為癲癇疾病本身可引起骨膠原類骨質骨架的代謝障礙，進而影響骨的礦化作用，故癲癇控制后，NMID水平升高。上述研究提示，抗癲癇藥物及癲癇疾病本身均可能影響患兒的NMID水平，進而影響骨代謝。

藥物的療程不同對骨代謝的影響可能不同。本研究顯示，使用抗癲癇藥物>1 a的嬰幼兒，其TP1NP水平降低，骨合成能力下降，提示抗癲癇藥物使用時間越長，對嬰幼兒骨代謝的影響越明顯。這與上述的抗癲癇藥物對兒童骨代謝影響的結果一致[18]。癲癇是慢性疾病，需長期使用癲癇藥物治療，故對長期用藥的嬰幼兒需注意監測和評估骨代謝指標。

除藥物療程外，藥物種類的多寡對骨代謝的影響亦可能存在差異。既往研究發現，多藥治療的患兒骨密度降低的風險較單藥治療的患兒明顯升高[19-20]。Saket等[21]的研究發現，多藥治療的患者25-OHD水平明顯下降。本研究顯示，單藥或多藥治療對嬰幼兒骨代謝的影響并沒有差異，可能與多藥治療組的病例數較少有關。

另外，不同藥物對骨代謝的影響也不同。丙戊酸鈉是傳統的抗癲癇藥物，可能通過直接激活孕烷X受體途徑增加了CYP24A和CYP3A4的基礎和維生素D誘導的表達，導致維生素D分解代謝，從而降低其活性，對骨代謝產生影響[16]。多數研究認為，丙戊酸鈉會影響骨代謝，導致骨密度降低，甚至骨折等[6,22]。奧卡西平是新型的抗癲癇藥物，對骨代謝是否有影響仍存在爭議。部分研究認為，奧卡西平能夠降低血液中的25-OHD及鈣離子，影響骨吸收[2,23]；另一些研究認為，奧卡西平對骨代謝沒有影響[5,15]。本研究發現，與奧卡西平組比較，丙戊酸鈉組的β-CTX水平較高，提示丙戊酸鈉組較奧卡西平組骨吸收更為活躍，說明丙戊酸鈉對骨代謝影響更為明顯。

本研究納入的對象主要為嬰幼兒，受到年齡限制，且多數患兒的病程及服用藥物時間均較短，無法深入評估病程及藥物療程對骨代謝的影響，但以抗癲癇治療1 a為界，已發現其骨合成能力受影響。為了嚴格控制補充維生素D對骨代謝的影響，僅納入完全按嬰幼兒保健要求補充維生素D的患兒，病例來源受限，病例數較少，有待將來大樣本的病例對照研究進一步明確。