曲安奈德及5-氟尿嘧啶局部封閉聯(lián)合窄譜強(qiáng)脈沖光治療頸部增生性瘢痕的臨床療效

李 娜，李廣帥，焦 琳，李旭乾

瘢痕形成是較重組織損傷的主要修復(fù)方式，可借以恢復(fù)組織完整性與功能。增生性瘢痕作為其重要類型，可見于30%～90%的手術(shù)、燒傷及外傷等傷口愈合中，屬于異常的傷口愈合過程[1]。增生性瘢痕多發(fā)生于深層皮膚損傷后1～3個月，由真皮細(xì)胞等過度增殖所致，其中肌成纖維細(xì)胞不會出現(xiàn)正常愈合時的凋亡而持續(xù)存在，導(dǎo)致細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)的持續(xù)沉積，皮損突出體表，多具有不規(guī)則形狀、不平整表面、充血外觀以及堅實的質(zhì)地[2]。轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor, TGF-β1)、TGF-β2、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor, FGF)等多種促纖維化細(xì)胞因子和趨化因子被證實參與增生性瘢痕發(fā)生[3-4]。增生性瘢痕常導(dǎo)致局部皮膚麻木、瘙癢、疼痛，在環(huán)境溫度升高、情緒激動或進(jìn)食辛辣食物后進(jìn)一步加重，給患者帶來嚴(yán)重的生理及心理負(fù)擔(dān)[5]。頸部增生性瘢痕(neck hypertrophic scar，NHS)作為其常見亞型，因其外露性進(jìn)一步加重患者的心理社會壓力。NHS治療困難，激素/5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)局部封閉、手術(shù)切除、冷凍治療、局部放療、激光治療等均被證實可在一定程度上緩解癥狀[6]。本研究旨在探討曲安奈德及5-FU局部封閉聯(lián)合窄譜強(qiáng)脈沖光治療NHS的臨床療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2018年1月—2020年6月筆者醫(yī)院收治的NHS患者68例，其中男性27例，女性41例；年齡(28.69±4.37)歲(6～45歲)；病程中位數(shù)4 a(3月～28 a)；NHS病因：甲狀腺手術(shù)56例，電灼傷5例，熱燙傷7例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國瘢痕疙瘩臨床治療推薦指南(2018版)》NHS診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；臨床病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、乙型肝炎、腎病綜合征、糖尿病等嚴(yán)重內(nèi)科疾病者；妊娠、哺乳者；合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、卟啉病等光敏性疾病者；合并特發(fā)性血小板減少性紫癜等凝血功能障礙性疾病者；局部感染者；6個月內(nèi)接受手術(shù)切除、同位素貼敷、局部封閉、激光等其他治療者。本研究經(jīng)患者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 分組 依據(jù)抽簽法分為對照組(n=34)及觀察組(n=34)。對照組男性14例，女性20例；年齡(28.37±4.29)歲(16～44歲)；病程中位數(shù)7.2 a(3月～28 a)；NHS病因：甲狀腺手術(shù)29例，電灼傷3例，熱燙傷2例。觀察組男性13例，女性21例；年齡(28.81±4.45)歲(17～45歲)；病程中位數(shù)6.9 a(1～27 a)；NHS病因：甲狀腺手術(shù)27例，電灼傷2例，熱燙傷5例。兩組患者的一般資料比較，差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，資料具有可比性。

1.3 治療

1.3.1 藥品與儀器 5-FU注射液(規(guī)格：10 mL∶0.25 g；國藥準(zhǔn)字：H32022246；南通精華制藥股份有限公司)、曲安奈德溶液(規(guī)格：1 mL∶40 mg；國藥準(zhǔn)字：H53021604；昆明積大制藥股份有限公司)、鹽酸利多卡因注射液(規(guī)格：10 mL∶0.2 g；國藥準(zhǔn)字：H11022388；北京紫竹藥業(yè)有限公司)、輝煌360工作平臺(以色列飛頓激光公司)。

1.3.2 治療 對照組僅給予局部封閉治療。觀察組給予局部封閉聯(lián)合窄譜強(qiáng)脈沖光。局部封閉方法：生理鹽水清潔局部皮損，碘伏消毒注射點，將5-FU注射液、曲安奈德溶液及鹽酸利多卡因注射液按照1∶1∶1的比例稀釋，由瘢痕根部水平進(jìn)針并注射至局部瘢痕發(fā)白為止，每月1次，共3次。窄譜強(qiáng)脈沖光：自首次局部封閉治療后次月開始，依據(jù)皮損局部毛細(xì)血管擴(kuò)張情況給予治療，治療采用輝煌360工作平臺進(jìn)行，設(shè)定參數(shù)：窄譜強(qiáng)脈沖光500～600 nm、光斑面積3 cm2、能量密度8～15 J/cm2，脈沖寬度選擇12或15 ms；每月1次，共3次。

1.4 觀測指標(biāo)

1.4.1 療效評價 治療前及末次治療6個月后分別采用溫哥華瘢痕量表[8](Vcancouver scar scale，VSS)對NHS皮損進(jìn)行評估。VSS可從色澤、血管、柔軟性、厚度、疼痛及瘙癢共6個維度對NHS進(jìn)行評分，總分即各維度評分之和(0～18分，得分越高則病情越嚴(yán)重)。

1.4.2 患者滿意度評價 末次治療1個月后由患者對NHS治療滿意度進(jìn)行評價(0～10分，得分越高則滿意度越高)。

1.4.3 治療相關(guān)不良事件 治療期間及末次治療后1個月內(nèi)所發(fā)生的紅斑、水腫、疼痛、色沉、灼熱等治療相關(guān)不良事件。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后VSS評分比較 觀察組治療前后的VSS評分分別為(9.71±2.46)及(2.46±0.87)分；對照組治療前后的VSS評分分別為(9.63±2.41)及(4.52±1.32)分。兩組患者治療前VSS評分比較，差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后VSS評分均低于治療前，差別具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組VSS評分低于對照組，差別具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。典型病例治療前后照片見圖1。

A:對照組病例(女，36歲，甲狀腺切除術(shù)后NHS。A1：治療前；A2：治療結(jié)束后6個月)。B:觀察組病例(男，25歲，甲狀腺術(shù)切除后NHS。B1：治療前；B2：治療結(jié)束后6個月)。

2.2 治療滿意度比較 觀察組患者的治療滿意度[(6.78±0.64)分]高于對照組[(4.32±0.51)分]，差別具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-17.528，P<0.001)。

2.3 治療相關(guān)不良事件 所有患者治療后均出現(xiàn)一過性紅斑、水腫、疼痛。觀察組患者治療時均感灼熱，2例治療后出現(xiàn)一過性色素沉著。

3 討 論

激素局部封閉注射、貼敷等均已被嘗試用于增生性瘢痕及瘢痕疙瘩治療，其中以局部封閉注射最為常用，其可能機(jī)制包括：激素以其抗炎作用拮抗皮損局部炎癥因子作用[9]；拮抗成纖維細(xì)胞增殖、膠原纖維及糖胺聚糖合成、膠原蛋白及成纖維細(xì)胞變性[6]；激素與經(jīng)典皮質(zhì)激素受體結(jié)合介導(dǎo)局部血管收縮[10]。激素局部封閉注射有效率為50%～100%，復(fù)發(fā)率為9%～50%[11]。既往研究多采用曲安奈德單用或與其他治療方式(如5-FU)聯(lián)合應(yīng)用，曲安奈德局部封閉有效濃度為10～40 mg/mL，其中單藥應(yīng)用時以40 mg/mL療效最佳[12]。常規(guī)注射頻率1～2次/月，直至瘢痕扁平。需注意激素局部封閉療法可導(dǎo)致皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張等發(fā)生。5-FU作為一種抗腫瘤藥，常以靜脈注射形式用以治療食道癌、胃癌等，以乳膏或溶液形式局部用于日光性角化及基底細(xì)胞癌治療[1]。既往研究認(rèn)為，5-FU可通過皮損內(nèi)注射發(fā)揮其抗血管生成、抗成纖維細(xì)胞增殖、抗TGF-β1誘導(dǎo)性1型膠原表達(dá)等作用而成功治療增生性瘢痕及瘢痕疙瘩[13-14]。Nanda等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，50 mg/mL 5-FU皮損內(nèi)注射，每周1次，共12次，可緩解大多數(shù)增生性瘢痕，但可致局部疼痛、潰瘍等發(fā)生。Bijlard等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，5-FU皮損內(nèi)注射治療增生性瘢痕及瘢痕疙瘩的有效率為45%～96%。Khalid等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，曲安奈德及5-FU聯(lián)用治療增生性瘢痕有效率(77.2%)顯著優(yōu)于曲安奈德單用，且復(fù)發(fā)率顯著降低。Artzi等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，曲安奈德聯(lián)合5-FU經(jīng)熱透皮傳送系統(tǒng)治療8次即可顯著降低增生性瘢痕VSS評分，且患者滿意度較高。Ren等[18]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，曲安奈德及5-FU聯(lián)用更適合治療和預(yù)防增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，且患者滿意度高、副作用少。本研究發(fā)現(xiàn)，對照組治療后VSS評分低于治療前(P<0.05)，說明曲安奈德及5-FU聯(lián)用治療NHS有效且耐受性良好。585 nm脈沖染料激光等激光療法作為增生性瘢痕治療的有效輔助手段，其有效性已被證實[19]。激光治療可有效封閉瘢痕局部血管、拮抗炎癥因子局部作用而抑制瘢痕異常生長，但其亦可導(dǎo)致色素沉著、色素減退、水皰形成、紫癜等副作用的發(fā)生[6]。傳統(tǒng)的強(qiáng)脈沖光雖可安全地治療毛細(xì)血管擴(kuò)張且停機(jī)時間最短，但因其寬波長(500～1 200 nm)導(dǎo)致血紅蛋白吸收的能量較少而使得臨床療效有待提高[20]。窄譜強(qiáng)脈沖光(波長500～600 nm)是一種新型強(qiáng)脈沖光，可涵蓋氧合血紅蛋白(542 nm)和脫氧血紅蛋白(577 nm)的兩個吸收峰波長，實現(xiàn)更高選擇性及更高效的血管封閉，療效優(yōu)于傳統(tǒng)強(qiáng)脈沖光，且紫癜、水腫等副作用發(fā)生率更低[21]。激素局部封閉治療增生性瘢痕時，常可見皮損局部毛細(xì)血管擴(kuò)張，采用窄譜強(qiáng)脈沖光封閉毛細(xì)血管擴(kuò)張可作為其治療的有效輔助。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后VSS評分均低于治療前(P<0.05)，治療后觀察組VSS評分低于對照組(P<0.05)，觀察組治療滿意度高于對照組(P<0.05)，提示窄譜強(qiáng)脈沖光可有效輔助曲安奈德及5-FU局部封閉治療NHS，進(jìn)一步提升療效且患者治療滿意度更高。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，所有患者治療后均可見一過性紅斑、水腫、疼痛，數(shù)小時后可緩解；觀察組患者治療時均感灼熱，且出現(xiàn)治療后一過性色素沉著2例，提示窄譜強(qiáng)脈沖光和曲安奈德及5-FU聯(lián)用并不會顯著增加各類治療相關(guān)不良事件發(fā)生率。觀察組出現(xiàn)的癥狀均與窄譜強(qiáng)脈沖光自身特點及程度較強(qiáng)相關(guān)，且該強(qiáng)度窄譜強(qiáng)脈沖光的使用可有效封閉瘢痕局部血管，優(yōu)化了曲安奈德與5-FU局部封閉治療增生性瘢痕的效果，局部副作用相對較少，患者可接受性好。本研究不足之處在于隨訪時間相對較短，對皮損長期復(fù)發(fā)率情況還應(yīng)進(jìn)一步觀察。