哮喘預測指數與哮喘預測評分對兒童哮喘的預測價值分析

謝艾岑 史文倩 梁蓉蓉 吳葆菁 黃花榮

【摘要】目的 評估哮喘預測指數（API）和哮喘預測評分（APS）對兒童哮喘的預測價值。方法 分析266例年齡≥6歲既往有喘息患兒的問卷調查情況，調查表主要由API和APS的各項參數組成，包括患兒的一般情況、家族史、喘息情況、過敏情況和試驗性治療情況。利用騰訊問卷輸入數據并進行整理，通過受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）評價API與APS對兒童哮喘的預測效能，通過Hosmer-Lemeshow檢驗評價校準度。結果 ROC曲線分析顯示，API的寬松指標與嚴格指標的AUC分別為0.734與0.718，APS的AUC為0.975， APS的截斷值為4.5分。Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗結果顯示，2種哮喘預測工具的校準線圖中的實測值與期望值貼合，校準度良好。結論 2種哮喘預測工具的校準度良好，APS對兒童哮喘的預測價值高于API。

【關鍵詞】哮喘;哮喘預測指數;哮喘預測評分;預測價值;喘息兒童

Analysis of predictive value of asthma predictive index and asthma prediction score in children with asthma Xie Aicen， Shi Wenqian， Liang Rongrong， Wu Baojing， Huang Huarong. Department of Pediatrics， Sun Yat-sen Memorial Hospital， Sun Yat-sen University， Guangzhou 510120， China

Corresponding author， Huang Huarong， E-mail： hhrvivi@ 126. com

【Abstract】Objective To evaluate the predictive value of asthma prediction index （API） and asthma prediction score （APS） in children with asthma. Method In this study， 266 children aged≥6 years old with previous history of wheezing were investigated by questionnaire， which was mainly composed of different parameters of API and APS， including general condition， family history， wheezing condition， allergic condition， and response to anti-asthma therapy. The data input from Tencent questionnaire software was collected and analyzed. The predictive efficacy of API and APS was evaluated by the area under receiver operating characteristic （ROC） curve （AUC）， and the calibration was evaluated by Hosmer-Lemeshow good of fit test. Results ROC curve analysis demonstrated that the AUC of the loose index and stringent index of API were 0.734 and 0.718， respectively. The AUC of APS was 0.975. The cutoff value of APS was 4.5. Hosmer-Lemeshow goodness of fit test revealed no significant difference between the predicted value of the model and the actual value. Conclusion The calibration of these two asthma predictive tools is good， and the predictive value of APS is higher than that of API.

【Key words】Asthma;Asthma predictive index;Asthma prediction score;Predictive value;

Children with wheeze

哮喘是兒童常見的呼吸系統疾病之一，以反復發作的喘息、咳嗽、氣促和胸悶為主要臨床表現，往往由各種病原體感染或致敏原所觸發[1-2]。統計資料顯示，兒童哮喘患病率較前顯著升高，且發病年齡提前[3-5]。多項長期、前瞻性隊列研究顯示，學齡前兒童喘息的預后并非完全良性，因此早期識別及診斷年幼兒童哮喘，并對其進行有效干預十分必要。然而目前國內外6歲以下兒童哮喘的診斷標準尚無明確定義。全球哮喘防治創議（GINA）中指出，6歲以下兒童哮喘的診斷面臨巨大挑戰[1]。由于對6歲以下兒童缺乏哮喘診斷的相關檢測方法，造成兒童哮喘診治的延誤，最終導致患兒生存質量下降甚至是病死率升高。近20多年來，國內學者曾多次修訂6歲以下兒童哮喘的經驗性診斷標準，卻始終缺乏循證依據[6]。直到2018年，我國學者運用多因素logistic回歸建立診斷模型及評分系統初步建立了一套適用6歲以下兒童哮喘的診斷標準，即哮喘預測評分（APS），研究結果顯示該診斷模型實用性強，有待進行大規模驗證研究[7]。2000至2019年，國外學者不斷建立不同的前瞻性隊列研究并加以驗證哮喘預測工具來探討學齡前兒童哮喘的診斷標準[8-10]。哮喘預測指數（API）是目前為止使用最廣泛且最早被驗證的哮喘預測工具。本研究評估API和APS對6歲以下兒童哮喘的預測價值，旨在尋找兒童哮喘早期的最優診斷工具，現報告如下。

對象與方法

一、研究對象

選擇2018年8月至 2020年10月中山大學孫逸仙紀念醫院兒科門診及住院部收治的、曾患有喘息性疾病的6歲以上兒童作為研究對象，其中包括哮喘組和非哮喘組患兒。哮喘組患兒納入標準：①年齡≥6歲;②符合2016年修訂的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》中支氣管哮喘的診斷標準[6]。非哮喘組患兒納入標準：①患兒年齡≥6歲;②患兒既往曾有喘息史，未經過哮喘規律治療，至少近1年內無喘息發作;③曾被診斷為嬰幼兒喘息、喘息性支氣管炎、毛細支氣管炎及支氣管肺炎等疾病。排除先天性氣道疾病、先天性心臟病、先天性免疫缺陷、氣管異物和胃食管反流等引起的喘息;排除合并支氣管肺發育不良、風濕免疫性疾病和血液腫瘤疾病等基礎疾病;資料缺失者。本研究方案經中山大學孫逸仙紀念醫院醫學倫理委員會批準（批件號SYSEC-KY-KS-2020-156），研究前患兒家屬均已簽署知情同意書。

二、研究方法

本研究通過騰訊問卷軟件收集數據，根據文獻[10]，初步評定API是否為陽性，包括嚴格指標及寬松指標，并根據文獻[7]計算APS的總分。門診由同一醫師對患兒及其家屬進行問卷調查，并通過騰訊問卷的方式錄入相關資料。住院部由統一培訓的醫護人員完成病史采集并由同一醫師查閱已歸檔病案，同樣通過騰訊問卷的方式錄入相關資料，其中實驗室檢查結果（嗜酸性粒細胞百分比及過敏原檢測）通過實驗室檢測系統查閱并錄入問卷系統。問卷調查的內容主要由API（表1）和APS（表2）的各項參數組成，包括一般信息、個人危險因素、臨床危險因素。一般信息包括姓名、性別、年齡、聯系電話（方便隨訪）;個人危險因素包括父母哮喘史及父母過敏史;臨床危險因素包括濕疹或特應性皮炎、過敏性鼻炎、6歲以前累計喘息次數（來源于APS）、6歲以前1年內喘息次數（來源于API）、過敏原檢測結果、喘息發作是否與感冒相關、治療效果（霧化吸入速效支氣管舒張劑治療是否有效，或經4～8周吸入糖皮質激素/口服白三烯受體拮抗劑是否有效）、嗜酸性粒細胞百分比及診斷結果。其中6歲以上兒童哮喘的診斷標準為我國2016年修訂的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[6]。

三、統計學處理

樣本量的估算：根據我國新建的哮喘診斷模型的靈敏度（95.8%），特異度（85.9%），假設容許區間為±5%，顯著性水平為0.05，Zα = 1.96，根

據樣本量估算公式[]，按照1∶3的比例，估算本研究需要的病例數及對照數分別為62例和186例。利用騰訊問卷軟件輸入數據，整理后采用 SPSS 25.0統計分析。運用靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、陽性似然比、陰性似然比及約登指數評價各項危險因素的診斷效能。使用Graphpad Prism 8.0軟件繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計算靈敏度和特異度，ROC曲線下面積（AUC）反映不同哮喘預測工具對兒童哮喘的預測能力，并采用凈重新分類指數（NRI）比較2個模型的預測能力。校準度是反映預測結果和實際結果符合程度的一個指標，通過Hosmer-Lemeshow（H-L）擬合優度檢驗評價校準，該檢驗主要用來比較實際患病情況和模型預測得到的患病情況，所得統計量χ2值越小，對應的P值越大，校準越好。最后將本研究數據與2018年我國學者研究數據（原始研究數據）進行對比，比較2組數據的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、陽性似然比、陰性似然比、約登指數和AUC[7]。所有統計檢驗均采用雙側檢驗，P < 0.05為差異有統計學意義。

結果

一、入組患兒的基本信息

本研究共納入266例年齡≥6歲且既往有喘息的兒童為研究對象。患兒年齡（8.87±2.53）歲，男155例（58.3%），女111例（41.7%）。其中哮喘組79例（男57例、女22例），非哮喘組187例（男98例、女89例）。

二、哮喘常用預測工具的預測價值評價

1. 相關預測因素的評價

相關危險因素的評估指標中，有相應癥狀或風險因素且診斷為哮喘的病例數為A，有相應癥狀但不診斷哮喘的病例數為B，無相應癥狀但診斷為哮喘的病例數為C，無相應癥狀或危險因素且不診斷為哮喘的病例數為D。根據A、B、C、D分別計算出各個危險因素的靈敏度[A/（A+C）]、特異度[D/（B+D）]、陽性預測值[A/（A+B）]、陰性預測值[D/（C+D）]、陽性似然比[靈敏度/（1-特異度）]、陰性似然比[（1-靈敏度）/特異度]及約登指數[靈敏度-（1-特異度）]，評價各項危險因素的診斷準確度。其中過敏性鼻炎的靈敏度最高（0.96），可逆性氣流受限的特異度最高（0.98），累計喘息次數≥4次（0.85）、過敏原檢測陽性（0.82）、嗜酸性粒細胞升高（0.81）、可逆性氣流受限（0.89）的靈敏度相對較高，1年內喘息次數≥4次（0.89）、與上呼吸道感染無關的喘息（0.94）的特異度相對較高，見表3。

2. 哮喘常用預測工具的評價

2.1 本研究數據

采用ROC曲線對不同哮喘預測工具進行區分度的評價，其中在API中，嚴格指標和寬松指標的AUC相近，APS的AUC最大（圖1）。本研究中，當APS為4.5分時，約登指數最高為0.836。NRI假設寬松API為舊模型，APS為新模型，計算得出Z = 5.720，P < 0.001，提示APS的預測能力有所改善，正確分類的比例提高了34.5%。假設嚴格API為舊模型，APS為新模型，計算得出Z = 4.580，P < 0.001，提示APS的預測能力有所改善，正確分類的比例提高了36.3%。H-L擬合優度檢驗中，API χ2 = 1.622，P = 0.990;APS的結果顯示，H-L χ2 =10.126，P = 0.119。2種哮喘預測工具的校準度均提示模型預測值與實際觀測值之間的差異相近，預測模型有較好的校準能力。

2.2 本研究數據與原始研究數據的對比

本研究數據與原始研究數據中的哮喘常用預測工具的準確度大致相近，2者均顯示APS的AUC更大，具有更佳的臨床預測性能，見表4。

討論

兒童哮喘的診斷主要依賴于臨床表現和可逆性氣流受限的證據，并排除可能引起相關癥狀的其他疾病[11]。兒童哮喘要進行早期識別、早期診斷，才能做到早期干預，達到良好控制[12]。目前，6歲以下兒童哮喘的診斷標準尚無明確定義。診斷難點在于：并非所有喘息的兒童都是哮喘;對于幼齡兒童，缺乏可靠的、量化的客觀診斷指標，肺功能檢測困難。頡雅蘋等[13]報道，調節性T淋巴細胞與IL-10 未來可作為幼兒反復喘息早期預測及治療的新靶點。國內學者前期建立的診斷標準往往缺乏循證學依據，國外學者建立的多項預測工具中的預測參數、結果及驗證結果不一致，難以比較預測性能[14]。與此同時，不少系統綜述的證據表明，現有的哮喘診斷模型存在較高的偏倚風險，不推薦在臨床實踐中使用[15-16]。Daines等[15]針對此局限性，以各大數據庫的預測模型為基礎，篩選出7個性能各不相同的預測模型，其中ROC AUC為0.61 ～ 0.82，通過逆向逐步法篩選出預測因子，擬合成多變量logistic回歸模型，通過比較回歸系數和優勢比，評估了每個模型中使用的預測因子與哮喘的關聯強度。我國學者2018年首次通過文獻研究及專家征詢的方法建立針對6歲以下兒童哮喘的APS，但該模型建立和驗證的數據庫樣本量偏小（785例），僅為單中心，在一定程度上可能影響研究結果[7]。

在多項哮喘預測工具中，API是較早提出、在臨床使用最廣泛并得到多次外部驗證的一種預測工具[17]。圖森研究的初始人群中，API的嚴格指標具有較高的特異度（96.3%），但靈敏度相對較低（27.5%）。Leonardi等（2011年）在英國萊斯特州普通人群中的研究結果顯示，API預測萊斯特州人群哮喘的能力與圖森人群相當，但預測模型的判別能力為中等（C統計量 < 0.7）。2020年韓國Lee等[18]進行了一項針對916名4～6歲的學齡前兒童橫斷面調查研究，對API進行外部驗證。研究將哮喘定義為在過去12個月內同時存在醫師診斷的哮喘和至少1次喘息發作。916名學齡前兒童哮喘患病率為3.9%。API驗證結果顯示嚴格的API與哮喘診斷呈正相關關系，靈敏度為72.2%，特異度為82.0%，診斷準確度為0.771。本研究中對API進行驗證的結果與原始研究數據相近。寬松API的靈敏度較高，能更好地降低漏診率;嚴格API的特異度較高，一定程度上能降低誤診率。

APS是2018年我國學者運用多因素logistic回歸模型建立的哮喘診斷模型及評分系統，用于6歲以下兒童哮喘的診斷。原始研究數據顯示，APS的靈敏度為0.958，特異度為0.859，ROC AUC為0.908，最佳診斷界值為4分[7]。本研究顯示，靈敏度為0.97，特異度為0.86，ROC AUC為0.975，最佳診斷界值為4.5分，該值與APS的原始研究數據得出的截斷值接近。關于一致性的評價，API和APS均提示模型預測值與實際觀測值相近，兩者均有較好的校準能力。由于APS是近幾年才由國內學者提出的6歲以下兒童哮喘診斷模型及評分系統，在國內外尚無大規模前瞻性驗證研究。本研究對已確診為哮喘的6歲以上的患兒進行6歲前APS診斷模型的評分。對APS進行診斷價值的驗證，結果顯示本研究人群哮喘患者APS的特異度及靈敏度均較高，說明APS對6歲以下兒童哮喘的預測具有較強的臨床實用性。

綜上所述，2種哮喘預測工具的校準度良好，APS的區分度高于API。

參 考 文 獻

[1] Expert Panel Working Group of the National Heart， Lung， and Blood Institute （NHLBI） administered and coordinated National Asthma Education and Prevention Program Coordinating Committee （NAEPPCC）， Cloutier M M， Baptist A P， Blake K V， Brooks E G， Bryant-Stephens T， DiMango E， Dixon A E， Elward K S， Hartert T， Krishnan J A， Lemanske R F Jr， Ouellette D R， Pace W D， Schatz M， Skolnik N S， Stout J W， Teach S J， Umscheid C A， Walsh C G. 2020 focused updates to the asthma management guidelines： a report from the national asthma education and prevention program coordinating committee expert panel working group. J Allergy Clin Immunol， 2020， 146（6）：1217-1270.

[2] Niespodziana K， Borochova K， Pazderova P， Schlederer T， Astafyeva N， Baranovskaya T， Barbouche M R， Beltyukov E，

Berger A， Borzova E， Bousquet J， Bumbacea R S， Bychkovskaya S， Caraballo L， Chung K F， Custovic A， Docena G， Eiwegger T， Evsegneeva I， Emelyanov A， Errhalt P， Fassakhov R， Fayzullina R， Fedenko E， Fomina D， Gao Z， Giavina-Bianchi P， Gotua M， Greber-Platzer S， Hedlin G， Ilina N， Ispayeva Z， Idzko M， Johnston S L， Kalayci ?， Karaulov A， Karsonova A， Khaitov M， Kovzel E， Kowalski M L， Kudlay D， Levin M， Makarova S， Matricardi P M， Nadeau K C， Namazova-Baranova L， Naumova O， Nazarenko O， OByrne P M， Osier F， Pampura A N， Panaitescu C， Papadopoulos N G， Park H S， Pawankar R， Pohl W， Renz H， Riabova K， Sampath V， Sekerel B E， Sibanda E， Siroux V， Sizyakina L P， Sun J L， Szepfalusi Z， Umanets T， Van Bever H P S， van Hage M， Vasileva M， von Mutius E， Wang J Y， Wong G W K， Zaikov S， Zidarn M， Valenta R. Toward personalization of asthma treatment according to trigger factors. J Allergy Clin Immunol， 2020， 145（6）：1529-1534.

[3] Dharmage S C， Perret J L， Custovic A. Epidemiology of asthma in children and adults. Front Pediatr， 2019， 7：246.

[4] 劉傳合， 洪建國， 尚云曉， 孫珺， 劉麗， 多力坤·木扎帕爾，扇敏娜， 馬輝， 高云， 馬金海， 王寧， 李文君， 劉長山， 張亞京， 安淑華， 陰懷清， 劉恩梅， 李敏， 農光民， 朱曉萍， 魯萍， 師廷明， 沈照波， 李云， 姜毅， 王敏， 陳強， 鄧力， 馬紅玲， 付四毛， 陳實， 王金榮， 林榮軍， 唐寧波， 王吉安， 趙德育，劉繼賢， 潘家華， 李曉春， 王穎碩， 李昌崇， 唐素萍， 吳謹準. 第三次中國城市兒童哮喘流行病學調查. 中華兒科雜志，2013，51（10）：729-735.

[5] 沙莉，邵明軍，劉傳合，李碩，李志英，羅雁青，王強，徐春雨，趙京，馬煜，徐東群，陳育智. 2010年與2000年中國城市兒童支氣管哮喘患病率比較. 中華結核和呼吸雜志，2015，38（9）：664-668.

[6] 鮑一笑， 陳愛歡， 符州， 李昌崇， 劉傳合， 向莉， 尚云曉， 趙德育， 陳志敏， 洪建國. 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）. 中華兒科雜志，2016，54（3）：167-181.

[7] 鮑一笑. 建立中國6歲以下兒童哮喘診斷標準的探討. 中國實用兒科雜志，2018，33（11）：870-876.

[8] Biagini Myers J M， Schauberger E， He H， Martin L J， Kroner J， Hill G M， Ryan P H， LeMasters G K， Bernstein D I， Lockey J E， Arshad S H， Kurukulaaratchy R， Khurana Hershey G K. A pediatric asthma risk score to better predict asthma development in young children. J Allergy Clin Immunol， 2019， 143（5）：1803-1810.e2.

[9] Wang R， Simpson A， Custovic A， Foden P， Belgrave D， Murray C S. Individual risk assessment tool for school-age asthma prediction in UK birth cohort. Clin Exp Allergy， 2019， 49（3）：292-298.

[10] Castro-Rodríguez J A， Holberg C J， Wright A L， Martinez F D. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care Med， 2000， 162（4 Pt 1）：1403-1406.

[11] 中華兒科雜志編輯委員會， 中華醫學會兒科學分會呼吸學組， 中國醫師協會兒科醫師分會兒童呼吸專業委員會. 兒童支氣管哮喘規范化診治建議（2020年版）. 中華兒科雜志，2020，58（9）：708-717.

[12] Padem N， Glick Robison R. The infant and toddler with wheezing. Allergy Asthma Proc， 2019， 40（6）：393-395.

[13] 頡雅蘋， 童志杰， 樊慧峰， 盧秉泰， 陳容珊.反復喘息幼兒外周血CD4+CD25+Foxp3+調節性T淋巴細胞、IL-10及IgE水平的研究.新醫學，2021，52（2）：125-130.

[14] Colicino S， Munblit D， Minelli C， Custovic A， Cullinan P. Validation of childhood asthma predictive tools： a systematic review. Clin Exp Allergy， 2019， 49（4）：410-418.

[15] Daines L， McLean S， Buelo A， Lewis S， Sheikh A， Pinnock H. Clinical prediction models to support the diagnosis of asthma in primary care： a systematic review protocol. NPJ Prim Care Respir Med， 2018， 28（1）：15.

[16] Kothalawala D M， Kadalayil L， Weiss V B N， Kyyaly M A， Arshad S H， Holloway J W， Rezwan F I. Prediction models for childhood asthma： a systematic review. Pediatr Allergy Immunol， 2020， 31（6）：616-627.

[17] Castro-Rodriguez J A， Cifuentes L， Martinez F D. Predicting asthma using clinical indexes. Front Pediatr， 2019， 7：320.

[18] Lee D H， Kwon J W， Kim H Y， Seo J H， Kim H B， Lee S Y， Jang G C， Song D J， Kim W K， Jung Y H， Hong S J， Shim J Y. Asthma predictive index as a useful diagnostic tool in preschool children： a cross-sectional study in Korea. Clin Exp Pediatr， 2020， 63 （3）：104-109.

（收稿日期：2021-04-16）

（本文編輯：林燕薇）