異位嗅覺痕量胺相關(guān)受體研究進展

王亞楠，黃昆侖,2,3,4, ，仝 濤,2,4,

（1.中國農(nóng)業(yè)大學食品科學與營養(yǎng)工程學院，北京 100083；2.北京食品營養(yǎng)與人類健康高精尖創(chuàng)新中心，北京 100083；3.農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)業(yè)轉(zhuǎn)基因生物安全評價（食用）重點實驗室，北京 100083；4.食品質(zhì)量與安全北京實驗室，北京 100083）

G蛋白偶聯(lián)受體（G Protein-Coupled Receptors，GPCRs）是一種七次跨膜受體，通過響應(yīng)各種內(nèi)源性和外源性神經(jīng)遞質(zhì)、腸道微生物代謝產(chǎn)物、氣味分子、生物胺等多種配體，偶聯(lián)到不同的異源三聚體G蛋白，發(fā)揮重要的信號傳導(dǎo)作用[1?2]。由于GPCRs在全身大多數(shù)組織中均有表達，能夠調(diào)節(jié)機體生理現(xiàn)象的多個方面，所以是多種疾病的重要治療靶點[3]。嗅覺受體（Olfactory Receptors，ORs）是一類特殊的GPCRs，主要表達在嗅覺感受神經(jīng)元（Olfactory Sensory Neuron, OSN）中，可以被特定的氣味分子激活，并通過鼻腔中的嗅覺系統(tǒng)產(chǎn)生的電信號傳向大腦感知外界的化學信號[4]。近年來研究發(fā)現(xiàn)ORs不僅僅只在OSN中表達，在非嗅覺組織中也有眾多的ORs存在，并發(fā)揮重要的生理功能[5?8]。

相較于ORs而言，TAARs被證實是進化保守的嗅覺受體小家族，除TAAR1外，其他的TAARs主要分布于嗅上皮OSN中，先前研究多是集中于嗅覺TAARs在感知氣味分子的作用。在OSN中TAARs和ORs一樣，TAARs也是單等位基因表達，即表達TAARs等位基因的感覺神經(jīng)元不表達其他TAARs或OR，遵循“一個神經(jīng)元，一個受體”的規(guī)則[9?10]。嗅覺TAARs還可觸發(fā)與ORs相同的下游級聯(lián)信號，表達經(jīng)典的Golf/cAMP信號通路[9,11]。Borowsky等最先于2001年研究發(fā)現(xiàn)，因兩個TAAR1/TAAR4受體識別內(nèi)源性痕量胺，因此被定義為“痕量胺受體”[12?13]。近年來研究發(fā)現(xiàn)除嗅上皮OSN外，TAARs也廣泛分布于多種外周組織，提示TAARs具有潛在的異位作用。事實上，有研究已經(jīng)就TAARs在異位組織（免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)）的多種生理作用進行了報道[14?16]。

本文將系統(tǒng)介紹異位嗅覺TAARs的表達、內(nèi)源性以及外源性的配體、食物中的生物胺、異位嗅覺TAARs介導(dǎo)的信號通路以及生理和病理功能的現(xiàn)有研究，一方面為未來藥物靶點開發(fā)、生理病理學研究提供新思路，另一方面也為食品中生物胺的生物活性研究提供新的研究思路。

1 異位嗅覺TAARs及其配體

1.1 異位嗅覺TAARs的表達

TAARs是一類在脊椎動物中保守的GPCRs，Buck等[9]在2006年發(fā)現(xiàn)TAARs是一種新型的小家族嗅覺受體，屬于嗅覺上皮中進化保守的化學感覺受體。在人類中有6個功能性TAAR基因，小鼠中有15個功能性TAAR基因，大鼠中有16個功能性TAAR基因[17?18]。除TAAR1外，所有TAARs都可以作為嗅覺受體，感知氣味，特別是揮發(fā)性胺，因此被稱為“嗅覺痕量胺相關(guān)受體”。盡管，最初人們認為嗅覺TAARs僅局限于嗅上皮OSN，然而，隨著研究的深入，科學家們發(fā)現(xiàn)嗅覺TAARs廣泛分布于全身組織[19?21]，例如，TAAR2、TAAR6和TAAR9已在小鼠十二指腸粘膜細胞和各種人類白細胞群中鑒定發(fā)現(xiàn)[22?23]。TAAR5、TAAR6和TAAR8在不同的大腦區(qū)域表達，包括杏仁核、基底節(jié)、額葉皮質(zhì)、海馬和黑質(zhì)等[12,20,24]。據(jù)報道，心臟、腎臟、肺、肌肉、脾臟、胃、脊髓和睪丸也都表達各種TAARs[12,21,25?27]（表1）。

1.2 機體中內(nèi)源性生物胺

機體內(nèi)的經(jīng)典的生物胺包括組胺、多巴胺以及腎上腺素等，主要是由神經(jīng)元中氨基酸脫羧產(chǎn)生，通常作為化學信使在中樞或外周組織與細胞表面GPCRs結(jié)合發(fā)揮重要生理功能。機體內(nèi)的痕量胺包括機體內(nèi)芳香族氨基酸（即：苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）代謝產(chǎn)物，包括酪胺、β-苯乙胺、色胺、章胺和3-碘甲狀腺原氨酸等（表1）。章胺是一種羥基苯乙胺，主要存在于昆蟲、軟體動物和其他無脊椎動物中，首次是從章魚的唾液腺中分離出來[28?29]。β-苯乙胺是哺乳動物大腦中苯丙氨酸脫羧產(chǎn)生的一種內(nèi)源性胺，β-苯乙胺分布在哺乳動物的整個大腦，但在多巴胺能區(qū)尾殼核的濃度相對較高[30?32]。色胺是一種單胺類生物堿，含有吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)類似于色氨酸，哺乳動物的大腦中發(fā)現(xiàn)了微量的色胺，發(fā)揮神經(jīng)調(diào)節(jié)劑或神經(jīng)遞質(zhì)的作用[33]。去氧腎上腺素是一種生物堿，自然存在于一些動物中，在正常的人類尿液和其他哺乳動物組織中也發(fā)現(xiàn)了低水平的脫氧腎上腺素[34?35]。3-碘甲狀腺原氨酸是一種內(nèi)源性甲狀腺胺，通過質(zhì)譜法、高效液相色譜法等檢測技術(shù)，發(fā)現(xiàn)在大腦、心臟以及血液中都檢測到了3-碘甲狀腺原氨酸的存在[36?37]。3-甲氧基酪胺是由神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺在兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶代謝下生成的代謝產(chǎn)物，在單胺氧化酶代謝作用下形成高香草酸，通常會隨尿液排出體外[38]。N-甲基酪胺，又稱4-羥基-N-甲基苯乙胺，是人類體內(nèi)的一種微量胺神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，由微量胺苯乙胺衍生而來[39?40]。此外，在人的尿液中還檢測到N-甲基苯乙胺，研究發(fā)現(xiàn)N-甲基苯乙胺是由苯乙胺作為底物，在苯乙醇胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶的代謝作用下產(chǎn)生[41]。三甲胺是機體內(nèi)一類經(jīng)過黃素單氧酶3與腸道菌群共同代謝的產(chǎn)物。但是，值得注意的是，除上述所描述的各種不同的化合物成為TAARs的配體外，還有多個TAARs為孤兒受體，現(xiàn)有研究暫未發(fā)現(xiàn)有天然配體，提示我們?nèi)杂写罅康难芯控酱_展。

表1 TAARs及其內(nèi)源性配體Table 1 TAARs and their endogenous ligands

1.3 食物中外源性生物胺

TAARs的配體來源除了機體內(nèi)的痕量生物胺外，還有一些來自外源的食物或天然產(chǎn)物。例如，酪胺是一種由動物、植物和微生物中的氨基酸酪氨酸脫羧而產(chǎn)生的生物胺（表2），可能存在于幾乎所有含有蛋白質(zhì)或游離酪氨酸的食物中。Tarján等[54]研究顯示蔬菜中甜菜根、卷心菜、甘藍、花椰菜、黃瓜、蘿卜中都含有豐富的酪胺。Andersen等[55]對奶制品中的酪胺含量進行檢測發(fā)現(xiàn)芝士和牛奶中都含有大量的酪胺，其中芝士中相對含量較高。此外，在魚類中也存在有大量的酪胺[56]。微生物代謝產(chǎn)物也是微量胺的重要來源，其中酪胺、苯乙胺等都是重要的細菌代謝產(chǎn)物。例如，Gale等[57]研究發(fā)現(xiàn)糞腸球菌可將酪氨酸代謝成為一種重要的TAARs配體——酪胺。此外，肉食桿菌屬菌株是一類耐鹽的嗜冷細菌，能夠在惡劣的生長條件下生長，大多數(shù)肉桿菌屬菌株都可以產(chǎn)生大量的酪胺和苯乙胺[58]。Moreno等[59]從葡萄酒中分離到幾株產(chǎn)酪胺的乳桿菌。β-苯乙胺也存在于各種食品中，如巧克力[60?62]、奶酪[63]和葡萄酒[64?65]，其中在巧克力中的含量相對較高[42]。

表2 食物中的生物胺及其受體Table 2 Biogenic amines and their receptors in food

肉制品中因為含有豐富的蛋白質(zhì)，該類食物可以在細菌暴露的條件下進行發(fā)酵產(chǎn)生多種生物胺，例如，常見的組胺、亞精胺、精胺、色胺、苯乙胺、酪胺等都是在食物中可以檢測到的含量較高的生物胺[66]。研究發(fā)現(xiàn)，肉制品中的腐胺、組胺、酪胺等含量較高，產(chǎn)生該種生物胺的微生物主要有假單胞桿菌屬、乳酸桿菌屬、腸桿菌屬等。此外，在不同種類的肉食食品中，生物胺的含量也有一定的區(qū)別，例如，在豬肉、羊肉、牛肉、雞肉等新鮮原料肉中精胺和亞精胺含量較高，其他生物胺類物質(zhì)在新鮮原料肉中含量則相對較低[67]。不同的水產(chǎn)品因為含有蛋白質(zhì)的種類、數(shù)量以及儲藏條件等有一定的差異，所生成的特征生物胺的種類和數(shù)量也會有所不同，例如，常溫下腌制的帶魚以及金線魚中以組胺、腐胺、尸胺為主，去內(nèi)臟、頭尾之后的馬鮫魚以及秋刀魚在-30 ℃儲存條件下產(chǎn)生的生物胺以苯乙胺、尸胺、組胺為主[68]。三甲胺則主要存在于腐敗的魚蝦以及肉制品中[69?70]，魚肉中的氧化三甲胺在微生物代謝酶的作用下產(chǎn)生三甲胺，并隨著儲存時間的延長，三甲胺的含量也逐漸升高，是魚類等食物腐敗的標志物[71]。發(fā)酵食品在發(fā)酵過程中通常會伴隨微生物的迅速生長以及游離氨基酸的產(chǎn)生，所以會產(chǎn)生多種生物胺，例如，腐胺、尸胺、組胺以及酪胺是東北酸菜以及現(xiàn)代工業(yè)泡菜半成品中主要的生物胺，其中以尸胺的含量最為顯著。此外，不同的蔬菜類型在發(fā)酵的過程中產(chǎn)生的生物胺的類型也有一定的差異，例如，腌制蘿卜中的生物胺檢出量較低，而泡豇豆中則含有較高水平的生物胺[72]。

食物中外源直接攝入的生物胺或者其前體物質(zhì)在機體內(nèi)可代謝生成生物胺，適量外源攝入的生物胺可與TAARs結(jié)合發(fā)揮相關(guān)的生理作用，隨后在機體的代謝作用下排出體外，對身體健康有益。然而攝入過量的生物胺或者機體代謝能力不足時就會對機體造成損傷，引發(fā)中毒導(dǎo)致不良反應(yīng)。例如，過量的組胺會引起頭疼、心悸、嘔吐以及血壓異常等不良反應(yīng)，此外還伴隨有一定的神經(jīng)毒性[73?74]；攝入過多的酪胺、色胺或者β-苯乙胺則會引起頭疼以及高血壓等[55]；腐胺和尸胺則具有強烈的刺激性，進入機體后可抑制組胺和酪胺相關(guān)代謝酶的活性，進一步增強組胺和酪胺的毒性作用，此外，腐胺和尸胺還可與亞硝酸鹽反應(yīng)生成強致癌性的亞硝胺，增加誘發(fā)癌癥的風險[75?76]。

2 異位嗅覺TAARs信號傳導(dǎo)通路

嗅覺TAARs通過典型的嗅覺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)來轉(zhuǎn)導(dǎo)它們各自的配體，嗅覺受體結(jié)合嗅覺特異性G蛋白（Golf），激活腺苷酸環(huán)化酶（Adenylate cyclase 3, Adcy3），在Adcy3的作用下腺嘌呤核苷三磷酸（Adenosine triphosphate, ATP）轉(zhuǎn)化為細胞內(nèi)重要的第二信使-環(huán)磷酸腺苷（Cyclic adenosine 3’, 5’-monophosphate, cAMP），cAMP濃度升高后會使細胞膜環(huán)狀核苷酸門控通道打開，促使細胞外Na+和Ca2+離子內(nèi)流，Ca2+內(nèi)流濃度升高后，促進細胞膜Cl?例子通道開放，促進Cl?外流，引起細胞去極化。在磷酸二酯酶作用下，促進cAMP水解，終止cAMP的作用（圖1）[81]。此外，腺苷酸環(huán)化酶阻斷劑和磷酸二酯酶抑制劑都可以調(diào)節(jié)嗅覺TAARs信號級聯(lián)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而Golf敲除小鼠消除了嗅覺TAARs介導(dǎo)的嗅覺反應(yīng)[11,46]。綜上所述，內(nèi)源性或外源性痕量胺通過TAAR/Golf/Adcy3/cAMP信號通路，將配體信號轉(zhuǎn)化為電信號參與機體的各種生理過程，發(fā)揮重要的生理活性。

圖1 TAARs信號級聯(lián)傳導(dǎo)[81]Fig.1 TAAR signal transduction cascade[81]

3 TAARs在腦神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

精神分裂癥是一種行為異常的慢性精神疾病，病因尚未完全清晰，全基因組測序研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥與TAARs基因突變存在較大關(guān)聯(lián)[16]。Duan等[20]對包括大腦在內(nèi)的各種人體組織的RT-PCR研究表明，TAAR4優(yōu)先表達于涉及精神分裂癥病理生理學的大腦區(qū)域。這些數(shù)據(jù)為TAAR4是精神分裂癥的候選基因提供了強有力的初步證據(jù)。Berry等[19]發(fā)現(xiàn)TAAR5 mRNA在小鼠杏仁核、弓狀核和下丘腦等腦區(qū)有表達。Espinoza等[49]對TAAR5基因敲除（TAAR5-KO）小鼠進行曠場試驗、明暗過渡試驗、高架迷宮試驗等行為學測試，發(fā)現(xiàn)TAAR5-KO小鼠沒有表現(xiàn)出明顯的發(fā)育異常，但表現(xiàn)出較少的焦慮和抑郁樣行為，另外TAAR5-KO小鼠腦區(qū)的5-HT及其代謝物的組織水平也顯著下降。隨后，Efimova等[82]發(fā)現(xiàn)TAAR5基因敲除小鼠呈現(xiàn)多巴胺神經(jīng)元數(shù)量、紋狀體中多巴胺及其代謝產(chǎn)物的水平以及GDNF mRNA水平均顯著性升高，提示TAAR5基因敲除后多巴胺神經(jīng)元增殖可能增加。大腦皮質(zhì)γ節(jié)律參與的大腦區(qū)域之間的信息傳遞（交流）與認知功能障礙的發(fā)病機制緊密相關(guān)有關(guān)。Belov等[50]采用高效液相色譜法測定了小鼠紋狀體中多巴胺及其代謝產(chǎn)物在給藥TAAR5激動劑α-NETA后的變化，α-NETA可引起多巴胺能系統(tǒng)的顯著調(diào)節(jié)，波動頻率顯著性增加，推測TAAR5激動劑α-NETA可以調(diào)節(jié)紋狀體多巴胺的傳遞，并導(dǎo)致腦活動γ節(jié)律的顯著改變，而γ節(jié)律的顯著性變化與精神分裂癥相關(guān)缺陷一致，這些觀察結(jié)果表明，TAAR5在影響大腦病理的認知功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。自閉癥譜系障礙是一種異質(zhì)性的神經(jīng)發(fā)育障礙，表現(xiàn)為不同程度的人際交流障礙、語言發(fā)育障礙、狹隘的興趣和僵化的日常生活，并伴有整體認知功能分數(shù)的降低，Huang等[52]采用基因表達譜和加權(quán)基因共表達網(wǎng)絡(luò)分析方法，研究發(fā)現(xiàn)在自閉癥群體中TAAR7b和TAAR7h表達水平的顯著性下調(diào)，提示TAARs和相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)可能在自閉癥中發(fā)揮重要作用。最近，通過轉(zhuǎn)錄組學和肽組學技術(shù)，TAARs（特別是TAAR6）的失調(diào)已經(jīng)在以認知障礙為特征的大腦疾病中被發(fā)現(xiàn)[47]。上述研究提示TAARs在腦神經(jīng)系統(tǒng)中多種疾病的調(diào)控發(fā)揮十分重要的作用，也將是未來研究神經(jīng)精神類疾病的重要靶點。

盡管TAAR在腦區(qū)廣泛分布，但腦神經(jīng)系統(tǒng)中的TAARs的配體研究較少，這也成為限制TAARs作為在精神神經(jīng)類疾病研究開發(fā)的一類重要靶點的弊端，食物中豐富的生物胺為TAARs配體的研究提供了廣闊的空間。未來的研究可以了解食物中不同的生物胺與TAARs之間的相互作用，根據(jù)TAARs在疾病發(fā)生與發(fā)展的進程中扮演的作用，特異性修飾或改造成為TAARs激動劑或者拮抗劑，可能成為尋找新的藥理活性化合物的新途徑。

4 TAARs在免疫系統(tǒng)中的作用

TAARs在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要的作用，其中TAAR1的研究相對較為廣泛，例如，Panas等[15]在恒河猴B細胞系中檢測到TAAR1蛋白的高水平表達，TAAR1受體表達的增加伴隨淋巴細胞免疫激活，提示TAAR1可能在免疫反應(yīng)的產(chǎn)生或調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，靶向TAAR1的藥物也可能改變免疫功能。TAAR1廣泛存在于正?；驉盒粤馨土黾毎?，而TAAR1激動劑可顯著性引起惡性淋巴瘤細胞的凋亡，正常細胞敏感性較差，提示TAAR1激動劑對白血病、淋巴瘤以及更廣泛的白細胞病變具有治療潛力[83]。然而，隨著近年來異位嗅覺TAARs的研究不斷深入，異位嗅覺TAARs在免疫系統(tǒng)中的作用也逐漸被科學家們發(fā)現(xiàn)，例如，Babusyte等[23]對人的白細胞進行分離，在分離的5種白細胞（中性粒細胞、單核細胞、T細胞、B細胞和自然殺傷細胞）中，除TAAR8外，其余5種均有表達，提示TAARs可能在這些細胞中發(fā)揮作用。白細胞中TAAR1和TAAR2是免疫細胞功能激活和調(diào)節(jié)的重要媒介，參與細胞遷移、細胞因子和免疫球蛋白的產(chǎn)生等過程。Nelson等[84]在小鼠脾臟分離的小鼠B細胞和自然殺傷細胞中發(fā)現(xiàn)表達多種TAARs。

免疫應(yīng)答是機體自我保護的一個重要調(diào)節(jié)機制，食物中的多種物質(zhì)可引起由多種免疫細胞參與的免疫反應(yīng)，TAARs參與多種免疫細胞的調(diào)節(jié)，但是未見有明確研究提示食物中的特定生物胺引起的免疫反應(yīng)是由TAARs介導(dǎo)，因此，將來的研究也可將這種可能性納入研究的考量范圍。

5 TAARs在內(nèi)分泌系統(tǒng)中的作用

與健康人群相比，TAAR1的單核苷酸突變頻率在胰島素分泌受損的肥胖和超重患者中更高[85]。TAAR1選擇性小分子激動劑顯著性增加INS1E細胞和人胰島中葡萄糖依賴性胰島素的分泌，提高小鼠血漿酪酪肽（Peptide YY, PYY）和胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide 1, GLP-1）水平[86]。Illumina HiSeq基因表達分析顯示，在高糖和脂肪酸的作用下，TAARs的表達顯著性下調(diào)，異戊胺（TAAR3激動劑）、酪胺（TAAR1和TAAR4激動劑）或2-苯乙胺（TAAR1和TAAR4激動劑）使INS-1細胞cAMP水平顯著升高，胰島素分泌增強，提示嗅覺TAARs可能在β細胞中發(fā)揮調(diào)節(jié)胰島素分泌的作用[14]。糖尿病是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，其中最常見的并發(fā)癥之一是糖尿病腎病，Ruiz-Hernández等[87]研究發(fā)現(xiàn)TAAR3、TAAR5和TAAR9在糖尿病大鼠腎臟中的表達顯著性減少，提示TAAR3、TAAR5和TAAR9在腎臟中參與腎臟的保護作用，雖確切生理作用現(xiàn)有研究還未明確，但可作為改善糖尿病性腎病研究中的有效靶點。TAARs多態(tài)性或飲食變化導(dǎo)致的生物胺供應(yīng)增加可能會破壞痕量胺能穩(wěn)態(tài)，同時微生物更有效地粘附和浸潤腸上皮，導(dǎo)致功能性微生物失調(diào)。

6 TAARs在心血管系統(tǒng)的作用

三碘甲狀腺原氨酸是由甲狀腺濾泡細胞合成及分泌的激素，研究提示三碘甲狀腺原氨酸作為一種新的信號分子可以快速影響甲狀腺激素作用的幾個生理表現(xiàn)，例如，體溫、心率和心輸出量。與甲狀腺激素不同，研究人員猜測三碘甲狀腺原氨酸可能通過TAAR1或其他亞型的TAARs發(fā)揮生理功能。Chiellini等[37]研究發(fā)現(xiàn)大鼠心臟中除TAAR1表達外，TAAR2、TAAR3、TAAR4以及TAAR8a均有表達。Frascarelli等[88]研究發(fā)現(xiàn)β-苯乙胺、章胺和色胺會產(chǎn)生負性肌力效應(yīng)，例如，發(fā)揮減少心輸出量和主動脈壓的作用。

心血管系統(tǒng)類疾病的發(fā)生率與人們?nèi)粘Ｉ畹娘嬍诚⑾⑾嚓P(guān)，隨著人們?nèi)粘Ｉ钏降奶岣?，肥胖、高血壓、高血脂、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病的發(fā)病趨勢持續(xù)走高?，F(xiàn)有的研究提示多種生物胺在心血管系統(tǒng)發(fā)揮重要的生理作用，但是其發(fā)揮作用的效應(yīng)靶點暫不明晰，TAARs是否是相關(guān)生物胺發(fā)揮作用的靶點將是未來重要的研究方向。

7 總結(jié)與展望

GPCRs家族是人類中最龐大的膜蛋白家族，也是很多藥物的重要靶點，據(jù)統(tǒng)計，靶向GPCR的藥物銷量占全球市場的40%[3]。GPCRs一直是藥物研發(fā)的重要靶點之一，因為它們能夠調(diào)控多種廣泛的生理過程，而且在細胞表面具有可以成藥的靶點。而且，最近對GPCRs的研究開辟了開發(fā)GPCR藥物的新策略。例如，靶向GPCR的別構(gòu)結(jié)合位點可以改變受體的結(jié)構(gòu)、動態(tài)平衡和功能，從而提高治療效果。而且，對受體激活機制的深入研究讓研究人員可以設(shè)計出靶向激活特定細胞內(nèi)信號通路的激動劑，從而減少因激活其它信號通路產(chǎn)生的副作用。

TAARs是一類新型的G蛋白偶聯(lián)受體，參與人體的多種生理過程，除TAAR1近年來在精神神經(jīng)疾病模型中的廣泛研究，其他類型的受體也廣受關(guān)注。由于TAARs的異位分布，其特殊的生理作用更加值得關(guān)注，所以人類TAAR超家族中一些成員可能是治療精神和/或代謝障礙的靶點，但需要進一步的研究才能得出明確的結(jié)論。人體痕量胺的生物合成和儲存，釋放后的降解以及再攝取，都受到嚴格的調(diào)控，在許多病理條件下，痕量胺含量水平的不平衡是導(dǎo)致大腦神經(jīng)系統(tǒng)功能的改變、免疫系統(tǒng)的失衡、能量代謝的紊亂的重要原因。食物中含有多種生物胺，人體攝入后也會在機體內(nèi)發(fā)揮重要的生理活性。但是，為了充分理解痕量胺和TAAR家族的生理相關(guān)性，還有許多重要的問題需要解決。以下幾個研究方向值得關(guān)注：

a. 異位嗅覺TAARs的組織分布及功能：現(xiàn)有研究關(guān)于TAARs在腦組織或其他組織分布的可用數(shù)據(jù)仍然較少，需要更詳細的研究TAARs不同組織的分布情況。將來可通過原位雜交技術(shù)檢測特定受體表達，以及通過對TAARs的靶向敲低/敲除進行表型特征的研究，來進一步闡明其生物學功能以及其作為潛在藥物靶標的可行性上具有重要的作用。

b. 異位嗅覺TAARs的脫孤化研究：現(xiàn)有的研究提示仍有部分的TAARs為孤兒受體，體內(nèi)內(nèi)源性或外源天然配體仍未知，大多數(shù)TAAR缺乏明確作用的內(nèi)源性配體，很大程度上減緩了該領(lǐng)域的進展。去孤兒化即為孤兒受體尋找同源配體，已經(jīng)成為現(xiàn)代藥物研發(fā)過程中一個重要的工作，例如，可利用高通量的方法分離出相應(yīng)的天然配體等。食物中含有的多種胺類成分，為TAAR孤兒受體的配體高通量分子對接的篩選提供大量的化合物資源庫。許多鑒別出的內(nèi)源性TAAR配體都是簡單的脫羧氨基酸，其他脫羧形式的氨基酸及其代謝產(chǎn)物可能是其他TAAR內(nèi)源性配體的良好來源。

c. 活性生物胺的潛在靶點研究：目前大部分的注意力都集中在TAAR1及其在大腦中的作用上，異位TAAR在外周組織中的作用近幾年也逐漸被發(fā)掘出來，研究TAARs在異位嗅覺組織調(diào)節(jié)中的作用將開啟新的研究方向。人們?nèi)粘ｏ嬍车氖澄镏写嬖诙喾N微量胺進入機體后發(fā)揮重要的藥理活性，但是具體的作用靶點未知或暫不明晰，眾多具有生理或藥理作用的生物胺的作用靶點是否是TAARs值得研究。

d. 食物中的生物胺與TAARs之間的關(guān)系：食物中富含有多種生物胺，是TAARs外源配體研究的重要來源，隨著TAAR得到更廣泛的認識和其生物學效應(yīng)的認知。食物中檢測到的生物胺在充當TAARs配體時的安全有效劑量范圍、發(fā)酵食品生產(chǎn)和質(zhì)量控制中生物胺含量的限定、食物中不同生物胺的安全性評估等都值得在未來的研究中進一步探索。

e. 生物胺在食品領(lǐng)域的研究：值得注意的是，海洋魚類產(chǎn)品、發(fā)酵產(chǎn)品、以及腌制食品等是食物中生物胺的主要來源。但是由于食物中由于微生物種類不同，其生長及產(chǎn)生物胺特性存在顯著差異。研究不同產(chǎn)生物胺菌株的特性來采取針對性措施降低有害生物胺含量，以及開展食品生物胺的生物活性探索，例如，腦神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等都存在TAARs的分布，食物中的生物胺作為外源配體，是如何通過TAARs發(fā)揮作用的等，都對食品的工業(yè)化生產(chǎn)具有重要意義。