終端滅菌的挑戰

文/ Thomas Ofenb?ck，Christian Dallner

一旦能夠耐受所需的溫度，則必須對注射藥物進行終端滅菌來達到所需的無菌水平——然而，滅菌過程的不同參數設定取決于藥品和初級包裝，這給制藥廠商帶來了各種挑戰。因此，與了解何種容器和產品適合哪種滅菌過程的經驗豐富的伙伴合作至關重要。

無菌注射劑的種類多樣，僅通過觀察包裝形狀和大小無法做到準確識別生產過程中所采用的工藝。無菌制劑的生產過程也極為復雜，包括從開發、測試、批準解決方案，到選擇正確的初級包裝、定義、驗證灌裝及封合參數的一系列過程。無論是注射器中的肝素制劑，還是袋裝或瓶裝的輸液劑，所有形式的注射劑都對液體內容物的無菌性提出了很高的要求，即殺滅任何潛在的微生物污染物。灌裝完成并不意味著整個過程的結束。因此，初級包裝容器中的產品還需要進行最后一個步驟，以確保制劑的無菌性。監管機構的要求是，在活性成分允許的情況下，需對注射用產品進行最終滅菌，避免因人為干預而造成進一步的污染，從而確保產品和患者的安全。

滅菌過程的不同參數設定取決于藥品和初級包裝，這給制藥廠商帶來了各種挑戰

初級包裝：日益嚴峻的挑戰

對于初級包裝而言，玻璃容器能夠耐受達到最終無菌保證水平（SAL）所需的溫度。盡管塑料容器對制藥廠商越來越有吸引力，但它們在終端滅菌方面面臨著巨大的挑戰。有些滅菌過程采用了接近材料熔化的溫度來縮短整體滅菌時間。另外，在終端滅菌過程中，一些容器面臨破裂、卷曲或失去穩定性的風險。這些潛在的負面影響將會在產品的最終驗證過程中給制造商帶來長時間的延遲和額外的成本損失。因此，為所有藥品和容器找到合適的終端滅菌方法至關重要。

滅菌過程是整個藥品生產過程中最關鍵的環節之一，整個過程必須嚴格控制，以確保產品符合預期質量，工藝符合生產質量管理規范（GMP）要求和無菌保證。在藥物開發過程中，可通過測試來確定每種產品所需的滅菌條件。制藥廠商必須為每一種具體的藥物匹配正確的工藝。因此，他們需要回答的問題是多方面的。

定義最佳流程

在不損害對溫度敏感的藥物和容器的前提下，允許設置的最高滅菌溫度是多少？產品在灌裝和滅菌過程中能夠穩定保持的時間是多久？初級包裝采用哪種材料才最為合適？什么才是保持容器穩定性的壓力條件？這一系列與工藝參數有關的問題，都需要通過滅菌測試得到想要的答案。從輔助壓力到裝載流程，以確保藥品安全。

終端滅菌需要根據制藥需求來準確定制。根據藥物和批準的程序，可采用不同的工藝來保持容器的完整性，并確保灌裝成分的無菌和完整。行業中最為常見和首選的方法如下：

真空蒸汽工藝

真空蒸汽滅菌通常用于固體和多孔設備的滅菌過程，也可用于密閉容器（如預灌裝安瓿）的終端滅菌。剩余的空氣將從壓力容器中完全排出，確保了飽和蒸汽能夠均勻地滲透到多孔物品（如軟性膠塞等）的微小空腔中。之后會采用純蒸汽對其進行加熱和滅菌。根據裝載的形式，通過真空干燥或夾套冷卻步驟完成整個過程。這使得真空蒸汽滅菌適用于任何耐壓力和耐真空的封閉容器中。

蒸汽-空氣混合工藝

在被滅菌物體外部應用蒸汽-空氣混合物工藝可以實現被滅菌物體內部和外部環境之間的壓力平衡。蒸汽-空氣混合工藝特別適用于開放、半密封和完全封閉的容器，如西林瓶和預充注射器，以及單層和多層袋。以這種方式進行滅菌，直到循環結束時，被滅菌物體依然干燥。蒸汽由壓力容器內的風機保持循環流向，同時為加熱和滅菌提供能量；內部熱交換器在冷凍水的作用下，則提供了必要的冷卻。輔助壓力可根據需要進行調整，以防止容器在整個循環過程中變形、破裂以及產生膠塞移動。

熱水淋浴工藝

對于體積較大的容器（如IV溶液袋），可以使用高溫水浴進行終端滅菌。正如工藝名稱所描述的那樣，在整個工藝過程中不斷循環地用熱水噴淋容器。符合美國食品藥品監督管理局（FDA）要求的熱交換器應置于壓力容器一旁，對其加熱和冷卻。快速加熱和冷卻循環將溫度敏感產品的熱負荷降至最低。這種熱水淋浴方法常用于不同批量大小的封閉容器。

驗證準備

在驗證方面，進行包括裝載模式、溫度、壓力、加熱和冷卻爬坡量產等關鍵工藝參數在內的預試驗是關鍵。根據容器數量和復雜程度，試運行過程可能僅為幾個小時，也可能持續數天。它們精確地描繪了不同產品所需的滅菌過程——如果對此抱有疑問，它們還能進一步判定新產品或初級包裝材料是否可以進行滅菌。制藥和包裝制造商不僅能夠得到廣泛的文件和實際操作指導，這些測試也為他們進一步優化產品和滅菌工藝提供了重要的指示。

制藥廠商在確定了滅菌工藝后，需要對其進行驗證。根據溶液的性質及其微生物生長的趨勢可知，溶液保持穩定的時間變化很大，在某些情況下，必須將其保持在最低限度。在既定的壓力下，滅菌溫度必須在規定的時間范圍內達到并在各個角落保持恒定。此外，驗證還包括滅菌過程的有效性，即是否達到預期的無菌保證水平。

重新定義現有工藝

對于已批準的藥物，通常已經定義了所需的滅菌程序。在這種情況下，重復測試可為其提供需要調整的變量以及其他有價值的信息，進一步優化流程和周期時間。這同樣適用于容器。針對容器的特性和潛在的問題，制造商可對其進行詳細的分析，以獲得優化包裝的重要信息。如有計劃對生產進行擴張，可通過綜合測試對負載能力進行評估，這將有助于定義合適的設備尺寸。

如果仍未確定相關的程序和參數，試運行則可作為一種“壓力測試”，用以回答有關滅菌性、包裝質量以及最適用的程序等問題。在確認驗證過程中節省的時間和精力，將幫助制造商加速其產品的市場投放。即使測試結果不理想，也不會影響生產。相反，包裝供應商和藥品制造商可以更加有的放矢，并加快各自產品的進一步開發。

專業知識是關鍵

星德科的子公司Schoeller-Bleckmann-Medizintechnik（SBM）擁有全球制藥終端滅菌領域長久的經驗和一流設備。SBM的成功始于1972年在奧地利的特尼茨獲得了蒸汽-空氣混合工藝的專利和大容量滅菌柜的生產。從那時起，SBM已發展成為真空蒸汽、蒸汽-空氣混合物或熱水淋浴滅菌的主要供應商之一。基于在高壓滅菌技術方面的豐富經驗，該公司于2018年扎根凍干設備領域，以充分利用其在工藝和GMP知識以及設計質量方面的能力，為用戶提供更高質量的凍干設備。