胸腺肽α1治療肝衰竭療效的Meta分析*

賀新春，陳亮，唐世剛，朱柏寧

（湖南省人民醫院 感染科，湖南 長沙410005）

肝衰竭是臨床常見的嚴重肝病癥候群，主要表現為凝血機制障礙、黃疸、肝昏迷和腹水等，并發癥多、病死率高，缺乏有效的治療藥物和手段。肝移植是目前治療肝衰竭唯一有效的手段，但受供體嚴重缺乏、受體經濟負擔重、圍手術期危險性高、容易出現嚴重的危及生命的并發癥等多方面的因素限制。肝衰竭病因繁多，發病機制復雜。我國學者[1]提出“三重打擊”學說，即免疫損傷、肝臟局部的缺血缺氧和內毒素血癥三重因素的打擊，導致肝細胞凋亡和/或壞死等；同時指出，肝衰竭在發生、發展的上升前期（重癥傾向）出現免疫損傷，上升初期出現免疫“潮”及炎癥“風暴”等導致的肝細胞免疫性損傷及缺血缺氧，上升中期同時有內毒素損傷機制參與其中，平臺期則為免疫衰竭狀態，以內毒素損傷為主。研究[2-4]認為肝衰竭是細菌感染通過病原相關分子模式（pathogen-associated molecular patterns,PAMP）引起體內非特異性免疫系統過度激活、促炎和抗炎調節失衡，產生細胞因子風暴和全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome,SIRS），最終引起肝臟及肝外器官及功能衰竭。由此可見，免疫系統功能失衡在肝衰竭發生、發展過程中有非常重要作用，調節免疫在肝衰竭的治療中至關重要。

胸腺肽α1 是一種人體細胞免疫調節劑，通過刺激產生有絲分裂原，誘導外周血T 淋巴細胞發育成熟，加強其對多種抗原的抵抗效果，增加多種細胞因子如干擾素、白細胞介素-2 和白細胞介素-3 等的分泌量，提升T 淋巴細胞上的細胞因子受體水平，降低白細胞介素-1、白細胞介素-6 和腫瘤壞死因子水平，活化自然殺傷細胞殺傷活性，提高巨噬細胞的吞噬和殺菌作用。因此，胸腺肽α1能改善失衡的細胞因子，提高機體的免疫功能，增強人體清除感染的能力，降低內毒素血癥，抑制過激免疫反應，防止器官功能衰竭，對多種與細胞免疫功能異常相關的疾病有較好療效[2]。臨床上，胸腺肽α1 廣泛用于免疫功能減退或紊亂，病毒、細菌感染，不同腫瘤化療后的免疫功能重建等治療[5-8]。胸腺肽α1 能促進肝衰竭患者免疫功能重建與修復，抑制炎癥介質的釋放，降低內毒素的毒性作用，減輕肝細胞壞死，有助于防治肝衰竭患者繼發細菌和真菌感染，促進肝臟功能的恢復，有效提高生存率[9]。胸腺肽α1 用于治療肝衰竭的臨床研究也不斷出現。為了更深入地了解胸腺肽α1 治療肝衰竭對肝功能和凝血功能的改善情況，以期找到客觀、科學的證據指導臨床治療，特對目前已有的獨立研究文獻進行Meta 分析。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：①肝衰竭診斷及分期有明確標準，符合《肝衰竭診治指南（2018年版）》[9]診斷及分期標準；②關于胸腺肽α1 治療肝衰竭的臨床研究；③觀察組為胸腺肽α1 聯合內科綜合治療，對照組為內科綜合治療（保肝、退黃、支持及抗感染等對癥治療）；④兩組年齡、性別、病情等方面具有可比性，且年齡＞18 歲；⑤研究類型為隨機對照研究或臨床對照研究；⑥國內外公開發表的文獻且均為全文。排除標準：①胸腺肽α1 治療肝衰竭的描述性研究等非隨機對照、綜述類、會議、與評價目的不相符的文獻；②實驗設計存在診斷及療效判定標準不統一，樣本資料交待不清楚等問題；③患者伴有惡性腫瘤、嚴重免疫系統疾病、血液系統疾病或明顯精神病史；④文獻提供的數據在分析時無法轉化或應用。

1.2 文獻檢索

采用主題詞及自由詞聯合檢索策略，檢索PubMed、Cochrane 圖書館、EMBASE、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫和中國知網。檢索詞包括：肝衰竭、肝臟衰竭、肝功能衰竭、重型肝炎、重癥肝炎、liver failure、hepatic failure、胸腺肽、胸腺肽α1、胸腺法新、基泰、胸腺五肽、邁普新、日達仙、thymalfasin、thymosin alpha（1）、thymosin alpha 1、alpha 1-thymosin、alpha 1 thymosin、Zadaxin。檢索時間：不限—2020年。由2 位研究者按照文章題目和摘要獨立完成檢索，檢索結束后比較文獻結果，對有爭議的文獻進行討論，再決定是否納入研究。

1.3 觀察指標

觀察指標為觀察組與對照組肝衰竭患者的病死率、總膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶及凝血酶原活動度水平。

1.4 統計學方法

數據分析采用Cochrane 協作網提供的Review Manager 5.3 統計軟。進行異質性分析，當P＞0.05 和I2＜50%，表示該研究同質性較好，采用固定效應模型，反之則該研究存在異質性，采用隨機效應模型；計數資料用O^R 及其95%可信區間（95% CI）為效應分析統計量；計量資料以均數±標準差（x±s）為效應分析統計量。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

按上述方式進行檢索，所得文獻1 080篇，通過剔除重復文獻、動物實驗、體外試驗、病例報告、綜述、閱讀標題及摘要，部分閱讀文獻具體內容，排除重復、綜述類、非隨機對照、非臨床、與評價目的不相符文獻，最終納入16篇中文文獻，1 208例患者（見圖1）。納入文獻特征見表1。

表1 納入文獻特征

圖1 納入研究文獻流程

2.2 納入文獻質量評估

納入的16 篇文獻異質性評價及發表偏倚評價見圖2、3。

圖2 胸腺肽α1治療肝衰竭病死率的漏斗圖

圖3 文獻發表偏倚評估

2.3 病死率

納入文獻中共12 篇文獻報道了治療后死亡人數，將文獻報道治療后死亡例數進行異質性分析，各研究之間具有同質性（P=0.68，I2=0%），采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示：觀察組病死率低于對照 組[O^R=0.36（95% CI：0.26，0.49），P=0.000]。見圖4。

圖4 兩組病死率比較的Meta分析森林圖

2.4 肝臟生物化學指標

2.4.1 丙氨酸氨基轉移酶共8 篇文獻將丙氨酸氨基轉移酶作為預后判定的指標，其中觀察組共納入271 例，對照組共納入241 例。對納入文獻進行異質性分析，各研究之間具有同質性（P=0.68，I2=0%），故采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，觀察組ALT 水平比對照組降低[MD=-28.46（95%CI：-38.62，-18.30），P=0.000]。見圖5。

圖5 兩組丙氨酸氨基轉移酶水平比較的Meta分析森林圖

2.4.2 總膽紅素共13 篇文獻將總膽紅素作為預后判定的指標，其中觀察組共納入361例，對照組共納入323 例。對納入文獻進行異質性分析，各研究之間具有異質性（P＜0.01，I2=88%），采用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示，觀察組總膽紅素水平比對照組降低[MD=-91.90（95%CI：-129.25，-54.55），P=0.000]（見圖6）。同時對總膽紅素進行亞組分析發現，胸腺肽α1 治療肝衰竭合并自發性腹膜炎患者總膽紅素水平下降[MD=-112.42（95%CI：-155.16，-69.69）]，而治療未合并自發性腹膜炎患者總膽紅素水平下降[MD=-85.69（95% CI：-130.02，-41.35）]，兩亞組合并效應量的95% CI 有重疊，提示兩者差異無統計學意義。

圖6 兩組總膽紅素水平比較的Meta分析森林圖

2.4.3 凝血酶原活動度共9 篇文獻將凝血酶原活動度作為預后判定的指標，其中觀察組共納入289 例，對照組共納入252 例。對納入文獻進行異質性分析，各研究之間具有異質性（P＜0.01，I2=96%），采用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示：觀察組凝血酶原活動度水平比對照組升高[MD=20.38（95%CI：13.46，27.29），P=0.000]，見圖7。

圖7 兩組凝血酶原活動度水平比較的Meta分析森林圖

3 討論

本研究結果顯示，與內科綜合治療比較，聯用胸腺肽α1 治療可改善患者的病死率；與單獨或聯合烏司他丁比較，胸腺肽α1 不僅有助于降低膿毒癥患者28 d 病死率，而且有助于降低終末期肝病合并自發性腹膜炎患者病死率和繼發感染的發生率[9]；胸腺肽α1 聯合內科綜合治療患者血清的丙氨酸氨基轉移酶與總膽紅素水平降低，凝血酶原活動度水平升高，表明聯用胸腺肽α1 治療可明顯改善肝衰竭患者的肝臟生化指標和凝血功能。肝衰竭時肝細胞凋亡和壞死增加各種炎癥因子的釋放[26]。臨床已經證明，胸腺肽α1 可通過促進T 細胞和自然殺傷細胞的成熟，激活樹突狀細胞，增加細胞因子的產生，以及調節主要的組織相容性復合物Ⅰ類表面分子和腫瘤抗原來發揮免疫調節活性[27]。因此，胸腺肽α1 已被用于抗感染性、治療乙型肝炎和乳腺癌[28-30]。胸腺肽α1 可通過減少炎癥因子和細胞因子的釋放及增加IL-10 來控制炎癥來減輕組織損傷并降低病死率[28]。總膽紅素和丙氨酸氨基轉移酶水平的降低提示肝細胞損害減輕，同時減少了膽紅素對肝臟的損傷，促進患者康復，凝血酶原活動度水平的增加提示肝臟合成功能恢復，患者的病情得到緩解。

對總膽紅素進行Meta 分析時，各研究結果間異質性較大，通過敏感性分析和亞組分析提示結果穩定，分析其原因：首先由于各研究間患者的基礎情況、胸腺肽α1 制劑來源、給藥的劑量、頻次及相應療程各異等存在差異；其次，本研究納入的研究均源于國內，大部分研究缺乏試驗方法設計，未描述隨機化方法，未實施盲法，可能產生測量偏倚及選擇偏倚，此外小樣本研究也難以排除偶然因素。

綜上所述，胸腺肽α1 治療肝衰竭顯示出一定療效，但其治療的適用范圍、時機和人群、給藥方式等一系列問題尚不明確。此外，本研究兩組所納入文獻較少，質量不高，指標間異質性較大，進一步的結論有待更多高質量的隨機對照試驗進行驗證。