室壁運動異常患者發生Takotsubo綜合征的危險因素分析

符國平

（三亞中心醫院 急診科，海南 海口572000）

Takotsubo 綜合征（Takotsubo cardiomyopathy,TTC）是一種急性心血管疾病，其臨床特征表現為應激刺激后出現左心室急性運動功能減退，臨床表現與急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS）相似，而冠狀動脈造影結果顯示無冠狀動脈阻塞性改變[1-2]。盡管TTC 的左心室功能障礙是可逆的，但是仍有部分患者由于疾病加重導致死亡。目前研究普遍認為TTC 的病因是兒茶酚胺增加釋放導致的心臟毒性，大多數病例的誘因為精神刺激、身體壓力或急性病情導致[3]。其中身體壓力或急性疾病誘發的TTC 較多，如呼吸功能不全、膿毒癥、手術應激、腦血管事件等，且預后較差[4-5]。盡管TTC 在嚴重疾病中可能對預后產生影響，但在重癥監護室患者中TTC 尚未得到充分研究[6-7]。因此，本研究回顧性分析重癥監護室中的TTC 患者，擬對心功能異常的危重患者觸發TTC 的危險因素和機制做初步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月—2019年3月三亞中心醫院重癥監護室（ICU）收治的左心功能異常的危重患者作為研究對象。最初篩選530 例非心臟術后左心功能異常的危重患者，排除無心臟超聲的患者71 例，既往有心臟病史或血液系統疾病病史患者52 例，住院時間＜1 周的23 例。剩余的384 例左心室功能不全患者中，177 例患有全左心室功能不全，207 例患者出現區域性室壁運動異常（regional wall motion abnormality,RWMA）。207 例RWMA 患者中，38 例患者滿足TTC 診斷標準，其余119 例歸因于ACS，50 例患者由于與冠狀動脈疾病具有相似的特征，缺乏TTC 典型的RWMA。最終TTC 組38 例，非TTC組346 例（見圖1）。TTC 組男性9例，女性29例；年齡45～67 歲，平均（56.4±6.2）歲。

圖1 研究流程圖

納入標準：①心臟超聲提示左心功能異常。②冠狀動脈造影結果示血流通暢，未見冠狀動脈血管狹窄，血流分級（thrombolysis in myocardial infarction,TIMI）Ⅲ級。左心室造影提示嚴重的左室功能不全伴心尖部室壁運動明顯降低甚至消失。③入院前3 個月內未行冠狀動脈支架植入術或心臟搭橋術。④年齡≥18 歲。⑤隨訪3 個月后心臟影像學檢查心室收縮功能恢復。排除標準：①入院后24 h 內未行超聲心動圖檢查；②既往有心肌病、心肌梗死、心衰竭、先天性心臟病等心臟病病史，嗜鉻細胞瘤或血液系統疾病病史；③心外原因及非心肌缺血原因導致肌鈣蛋白升高的疾病，如肺部疾病、心肌梗死、心臟瓣膜病、嗜鉻細胞瘤、心肌炎。④因自動出院或轉院導致住院時間＜1 周。

TTC 的診斷基于歐洲心臟病學會的建議[8]：①左心室節段性室壁運動功能減退，頂端膨脹和基底部運動過度，并且心室節段性室壁運動異常不能由單個冠狀動脈閉塞來解釋。②心電圖表現為ST 段抬高、T 波倒置、QT 間期延長等。③實驗室檢查血清心肌酶譜均有升高。④隨訪超聲心動圖證實心室運動功能恢復。⑤無其他病理狀況解釋心室節段性室壁運動異常（例如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、肥厚性心肌病、病毒性心肌炎、心動過速等）。⑥在癥狀出現之前有明確的壓力事件觸發（膿毒癥、創傷事件等）。

其中左心室功能正常是指在所有節段中具有正常的室壁運動并且左室射血分數（LVEF）＞50%；左心室功能障礙是指左心室所有節段的運動功能減退，LVEF＜50%；RWMA 是指在任何節段出現運動功能減退或運動停止，而其余段的收縮正常。

1.2 方法

根據是否符合TTC 診斷分為TTC 組38 例和非TTC 組346 例。患者入院后收集人口統計學數據，包括年齡、性別、病因、入院診斷、急性生理學及慢性健康評估（APACHE）Ⅱ評分，治療上是否使用正性肌力藥物、連續性腎臟替代治療（CRRT）或機械通氣，以及入院時的實驗室指標：白細胞計數（WBC）、C 反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、肌酐（Cr）、氨基末端B型利尿鈉肽前體（NTproBNP）、心肌肌鈣蛋白T（cTnT）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）等。其中cTnT 在Elecsys 2010 上使用電化學發光免疫測定法進行測量。引用的分析范圍為3～10 000 ng/L，參考范圍為＜15 ng/L。使用Immulite 2500 化學發光免疫測定法測量NTproBNP，分析范圍為20～35 000 pg/ml，≤75 歲患者的參考范圍＜125 pg/ml，＞75 歲患者的參考范圍＜450 pg/ml。如果入院時行多次心臟超聲檢查，選取射血分數最低的作為入院數據。本研究觀察分析ICU 發生TTC 的危險因素；比較兩組患者的住院時間、28 d 院內病死率及再住院率。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 23.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗；影響因素的分析采用多因素Logistic 回歸模型。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較

TTC 組患者入院后發生TTC 的中位時間為5 d。兩組的年齡、BMI、基礎疾病比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組性別、APACHE Ⅱ評分、心率、膿毒癥、創傷性腦損傷比較，差異有統計學意義（P＜0.05），TTC 組的性別構成比低于非TTC 組，APACHE Ⅱ評分、心率、膿毒癥、創傷性腦損傷高于非TTC 組。兩組的cTnT、NT-proBNP 比較，差異有統計學意義（P＜0.05），TTC 組高于非。兩組的動脈pH 比較，差異有統計學意義（P＜0.05），TTC 組低于非TTC 組。兩組使用正性肌力藥物比較，差異有統計學意義（P＜0.05），TTC 組高于非TTC 組。兩組CRRT、機械通氣、住院時間、再入院率、28 d 病死率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 患者入院時一般臨床資料的比較

續表1

2.2 ICU發生TTC相關危險因素分析

以TTC 為因變量，以表1 中有統計學意義的指標為自變量，α入=0.05，α出=0.10，進行多因素Logistic回歸分析，結果：膿毒癥[O^R=1.955（95% CI：1.126，4.255）]、創傷性腦損傷[O^R=1.263（95% CI：1.016，3.549）]是左心功能異常的危重患者觸發TTC的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 左心功能異常患者誘發TTC相關危險因素分析結果

3 討論

TTC 通常是由身體應激事件觸發，而這些急性危重疾病在ICU 中經常發生。因此有學者認為TTC在ICU 中更加常見[9]，但是由于TTC 在臨床表現上與ACS 極為相似，均表現為胸骨后疼痛。因此對于該疾病的研究未得到足夠的重視。盡管既往有研究報道ICU 中TTC 的發病率，但結果并不一致。兩項小型前瞻性研究發現，21%～28%的ICU 患者發生應激樣心臟功能障礙。一項回顧性研究報道發生率為1.5%[6-7]。在一項大型的前瞻性研究中，發現20%的患者出現左室功能不全，3.4%的患者出現新的非缺血性左室功能不全[10]。本研究顯示在所有左心功能不全的患者中，有9.9%（38/384）診斷為TTC。

盡管單因素分析顯示TTC 在女性患者升高，但在多因素分析中沒有發現其作為潛在的危險因素。既往研究中討論性別機制對TTC 觸發的影響。有研究認為女性是TTC 的獨立預測因子，尤其是絕經后的中老年婦女[11]。但也有幾項研究顯示，TTC 患者中男性的發病率或病死率高于女性[12-13]。該研究認為雖然TTC 主要影響女性，但發生軀體嚴重疾病時男性患者往往具有較差的臨床結局和更高的院內病死率。此外，與早期的研究類似，本研究發現TTC 在膿毒癥、心臟驟停、腦損傷等緊急事件上具有相關性，既往研究認為這些疾病均伴隨有較高的交感活性[11，14]。但是在多因素分析中，心臟驟停并未發現具有潛在的危險因素，這可能是因為沒有既往心臟疾病史的心臟驟停患者的樣本量較少。盡管有理論認為在復蘇過程中大多數心臟驟停患者接受腎上腺素治療會導致兒茶酚胺釋放觸發TTC，但是由于缺乏大樣本的前瞻性研究，該結論未能得到證實。

本研究中多因素分析結果顯示，危重患者發生TTC 最重要的觸發因素是膿毒癥和創傷性腦損傷。目前有關膿毒癥誘導發生TTC 的病理生理學尚未明確。有研究顯示在患有TTC 患者中，作為心臟功能抑制因子的白細胞介素6，通過心肌抑制劑p38 促分裂原活化蛋白激酶途徑發揮作用[15-16]。此外腫瘤壞死因子-α 和白細胞介素1β 等與膿毒性休克有關的細胞因子，可以通過激活局部心臟交感神經系統，進而破壞心臟交感神經末梢，引起去甲腎上腺素釋放從而導致TTC[17]。目前創傷性腦損傷患者發生TTC 的研究已經被多次報道[18-19]，ABD等[20]研究顯示蛛網膜下腔出血并發Takotsubo 綜合征患病率約0.8%，但該研究中僅1/3 患者行超聲心動圖檢查，故該患病率可能低于真實水平；LEE等[21]報告的患病率約為4.49%（8/178）。學者認為對創傷性腦損傷患者除了情緒壓力外還包括兒茶酚胺假說，即蛛網膜下腔出血直接或間接損傷延髓心血管調節中樞或顱內壓升高使交感神經興奮，導致兒茶酚胺分泌過多；與分布于心肌細胞的腎上腺素能受體結合，進而導致心臟毒性[20-21]。既往研究[22-23]發現，內源性和外源性兒茶酚胺在觸發TTC 中起到重要作用（例如輸注腎上腺素或去甲腎上腺素作為干預治療），研究表明，重癥患者交感神經活動增加，釋放兒茶酚胺增多及再攝取減少，血液循環中兒茶酚胺濃度進一步升高，由于腎上腺素能受體在左心室的分布區域具有多態性，因此過量的兒茶酚胺作用于心尖部或左心室中部相應腎上腺素能受體，導致心尖部或左心室中部伴或不伴心尖部發生收縮障礙[22-24]。

綜上所述，對危重患者早期識別TTC 非常重要，有助于和急性冠脈綜合征進行鑒別，避免過度檢查，盡早啟動支持性藥物治療。雖然有關TTC的發病機制仍在進一步研究中，但本研究結果進一步支持兒茶酚胺在觸發TTC 的病因學中的作用。本研究局限性在于，首先，本研究僅篩查了有心臟超聲以及住院時間1 周以上的患者，由于TTC 是非梗阻性冠狀動脈心臟病的病因[25]，本研究盡可能對該疾病進行排他性診斷，但是未能行心臟核磁檢查，有可能影響TTC 的實際發病率，因此仍需進一步前瞻性研究進行分析。其次，TTC 的發病異質性高，還需要進一步的大樣本設計和多中心研究，并且仍需進一步地細化和深入地研究膿毒癥、創傷性腦損傷與隨后發生TTC 之間的關聯性，尋找確切的病理學機制。

本研究尋找了危重患者中發生TTC 的危險因素，膿毒癥、創傷性腦損傷是左心功能異常的危重患者發生TTC 的危險因素，對于這類高風險患者需進行早期監測和預防。