腸癖方加減聯合常規治療對宮頸癌放療致放射性腸炎患者的臨床療效

賀美波， 鄧開勇， 李勝前， 冉 偉， 張源源

(1.川北醫學院附屬醫院藥劑科，四川 南充 637000；2.川北醫學院附屬醫院婦科，四川 南充 637000)

宮頸癌是婦科常見惡性腫瘤，大多采取手術聯合放化療的綜合治療方案。資料顯示[1]，宮頸癌放療易引起腸道并發癥，其中放射性腸炎是較為常見的一種，主要表現為惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、粘液膿血便等，嚴重者甚至出現腸梗阻及腸道瘺管形成，60%～70%的腹腔或盆腔放療患者出現過急性胃腸道癥狀，而放射性腸炎發生率也達5%～15%，其中約10%因癥狀嚴重需采取外科治療[2]。目前，對放射性腸炎的臨床治療尚無統一標準，西醫治療以營養支持、高壓氧、調節腸道菌群等為主，但療效并不理想，復發率高，不良反應大[3]。中醫認為[4]，放射性腸炎主要與“火毒”灼傷腸絡有關，大多為脾虛濕盛、瘀毒內結型，采用辨證論治可提高療效，而且價格低廉，不良反應小。本研究探討腸癖方加減聯合常規治療對宮頸癌放療致放射性腸炎患者的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 基本資料 2017年1月至2019年10月于川北醫學院附屬醫院住院并接受治療的86例宮頸癌放療致放射性腸炎患者，隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組43例，2組一般資料見表1，可知差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。研究經醫院倫理委員會批準(YL-2016-192)。

表1 2組一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(急性放射性腸炎) 宮頸癌患者放療治療后半年內出現腹痛、腹瀉、大便有黏液或便血，結腸鏡檢查發現充血、水腫等癥狀，經影像學、細胞學和病理學確診為惡性腫瘤放療后引起的急性放射性腸炎，病情分度標準[5]包括(1)Ⅰ度，出現腹痛、肛周刺痛癥狀，偶而腹瀉，里急后重，偶便血，結腸鏡檢查發現黏膜充血、水腫、表糜爛，可見出血點；(2)Ⅱ度，出現腹痛、肛門墜脹癥狀，腹瀉頻繁，常有便血，結腸鏡檢查發現黏膜糜爛、潰瘍；(3)Ⅲ度，出現腹痛、腹瀉與便秘交替、肛門墜痛、持續便血癥狀，結腸鏡檢查發現腸道潰瘍、黏膜壞死，病理分期包括急性放射性腸炎[(放射線暴露<28 d)，腸道黏膜上皮細胞壞死、脫落、纖維化]、慢性放射性腸炎[(放射線暴露1～6個月)，腸道黏膜血管內皮細胞水腫形成血栓可能]。

1.2.2 中醫(脾虛濕盛、瘀毒內結證) 參考文獻[6]報道，①主癥，腹脹、泄瀉、里急后重、瀉下赤白膿血便；②次癥，急慢性腹痛、神疲乏力、納差、消瘦；③舌苔脈象，舌暗紅、有齒痕，苔膩，脈細弱。具備主癥和次癥中1項以上，結合舌脈即可辨證。

1.3 納入標準 ①符合“1.2”項下診斷標準；②年齡18～68歲；③治療前身體狀況良好，KPS評分≥60分；④預計生存時間>6個月；⑤心、肝、腎功能及血常規、心電圖檢查結果正常；⑥NCCN分期為Ⅱ、Ⅲ期；⑦患者及其家屬了解本研究，簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①合并克隆氏病或非特異性潰瘍性直腸炎；②合并精神病或認知障礙；③合并血液或神經系統疾病；④合并其他影響放療的內科疾病；⑤對本研究所用藥物過敏；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦入組前1周內有放射性腸炎藥物治療史；⑧正在參加其他臨床試驗；⑨治療依從性差。

1.5 治療手段 對照組口服左氧氟沙星(揚子江藥業集團有限公司，國藥準字H20073591，0.1 g×12 s)，每次0.3 g，每天2次；口服鹽酸洛哌丁胺(西安楊森制藥有限公司，國藥準字H10910085，2 mg×6 s)，每次3 g，每天3次，必要時給予腸外營養。觀察組在對照組基礎上采用腸癖方加減，組方藥材半枝蓮、白花蛇舌草各30 g，黃芪、白術、茯苓、烏梅、薏苡仁各15 g，地榆炭、蒲黃炭、白芍各12 g，太子參、神曲、葛根、黃芩、石榴皮、防風各10 g，三七粉6 g，甘草5 g，女貞子2 g，口干、腹瀉頻繁者，加天花粉、石斛；面色蒼白、心悸乏力、失眠不寐者，加當歸、熟地或夜交藤、酸棗仁；腹脹明顯者，加木香、枳殼、厚樸、烏藥；腹痛嚴重者，加活血藤、赤芍藥；乏力納差甚者，加淮山藥、山楂、雞內金；體虛外感者，加荊芥、防風，上述藥材加800 mL水煎煮至300 mL，早晚2次于飯后30 min左右溫服，每天1劑。2組療程均為14 d，治療期間不得服用任何與上述癥狀相關的藥物(包括胃腸道黏膜保護藥物)。

1.6 療效評價 參照《大腸炎性疾病的診斷和治療》[7]進行，(1)顯效，腹痛、腹瀉、便血、里急后重等癥狀完全消失，每天大便次數<2次，大便常規檢查正常；(2)有效，上述癥狀明顯緩解，每天大便次數2～4次，大便常規檢查正常或隱血弱陽性；(3)無效，上述癥狀無明顯改善，每天大便次數<10次，大便常規檢查見紅細胞、白細胞無變化；(4)增多，上述癥狀有所加重，每天大便次數>10次，大便常規檢查見紅細胞、白細胞增多。總有效率=[(顯效例數+有效例數)/總例數]×100%。

1.7 指標評價

1.7.1 中醫證候評分 于治療前后觀察腹痛、腹脹、腹瀉、便血、里急后重、乏力納差等主要中醫證候，根據其嚴重程度分別計為0分(無癥狀)、1分(較輕)、2分(較重)、3分(嚴重)。

1.7.3 癌癥疲乏情況 于治療前后采用Piper疲乏修訂量表(PFS-R)[8]進行評估，包括4個維度(情感、行為、認知、感覺)、22個條目，每個條目0～10分，所有條目的總分除以22后所得分值即為PFS-R評分，0分為無疲乏，1～3分為輕度疲乏，4～6分為中度疲乏，7～10為重度疲乏。

1.7.4 功能狀態 治療前后采用Kamofsky卡氏評分(KPS)進行評估，總分0～100分，0分為死亡，100分為體力與功能狀態正常。

1.7.5 外周血TLR4 mRNA表達及血清TNF-α、IL-6水平 治療前后抽取患者外周血各5 mL，置于EDTA抗凝管中，12 h內離心得到外周血單個核細胞，懸浮于完全RPMI 1640中(含10%胎牛血清)。采用Trizol一步法抽提外周血單個核細胞，測定總RNA濃度，將其逆轉錄為cDNA，抽提Toll樣受體4(TLR4)質粒建立標準曲線，以β-actin為內參建立標準曲線。反應體系為SYBR Green PCR Master Mix 12.5 μL；TLR4引物正向5′-AGAGCTGAAATGGAGGCACC-3′，反向5′-AGGACC AGAGGCAGCTCTTG-3′；β-actin正向5′-CAGCGGA ACCGCTCATTGCCAATGG-3′，反向5′-TCACCCAC ACTGTGCCCATCTACGA-3′各0.3 μL；cDNA模板3.0 μL；ddH2O 8.9 μL；總反應體積25 μL。PCR擴增條件為預變性95 ℃下15 min，變性94 ℃下40 s，退火58 ℃下30 s，延伸72 ℃下20 s，35個循環，延伸72 ℃下30 s。采用ELISA法檢測血清TNF-α、IL-6水平，相關試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司(批號20160920、20160907)。

1.7.6 不良反應 2組患者治療期間，均進行三大常規、肝腎功能、心電圖、電解質檢查，記錄其過敏、毒性反應等不良反應。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組臨床療效比較[例(%)，n=43]

2.2 中醫證候評分 治療后，2組中醫證候評分降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表3。

表3 2組中醫證候評分比較(分，

表4 2組免疫功能指標比較

2.4 PFS-R評分、KPS評分 治療后，2組PFS-R評分降低(P<0.05)，KPS評分升高(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表5。

表5 2組PFS-R評分、KPS評分比較

2.5 外周血TLR4 mRNA表達及血清TNF-α、IL-6水平 治療后，2組外周血TLR4 mRNA表達及血清TNF-α、IL-6水平降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表6。

表6 2組外周血TLR4 mRNA表達及血清TNF-α、IL-6水平比較

2.6 不良反應 治療期間，2組三大常規、肝腎功能、心電圖、電解質檢查均未見明顯異常，用藥過程中未出現過敏、毒性反應等情況，患者耐受性良好。

3 討論

現代醫學對放射性腸炎的治療尚無統一標準，以對癥支持治療為主，但效果不理想[9]。該疾病屬中醫“泄瀉”范疇，認為其發生與火毒相關，火與濕邪痹阻腸道，損傷腸道血絡，引起腹痛腹瀉等癥狀[10-11]。病位在腸，“脾虛濕盛，瘀毒內結”是主要病機，屬于本虛(脾虛)標實(瘀毒)之證[12-13]。

本研究發現，觀察組總有效率為93.02%，明顯高于對照組的74.42%。腸癖方中甘味藥物居多，以甘入脾胃，能緩、能和、能補；苦味藥物也較多，能泄、能燥，其中黃芪為君藥，大補脾氣，益氣固表，御邪兼以扶正；明黨參養陰和胃，滋補肝腎；白術健脾燥濕；茯苓淡滲利濕，健脾止瀉，利便而不傷正；陳皮理氣健脾；烏梅生津澀腸；石榴皮澀腸止瀉，收斂止血，與烏梅共奏澀腸止瀉之功；半枝蓮和白花蛇舌草清熱解毒，化瘀止血；甘草能緩能和，補中益氣，調和藥性[14-15]，上述9味共為臣藥，助黃芪理氣健脾、燥濕化痰；藿香發表解毒，可緩解腹痛腹瀉；薏苡仁健脾滲濕；神曲消食和胃，上述3味共為佐藥，使強健脾滲濕之功更甚；三七活血止血，與烏梅合用可使瘀祛新生，為其佐助藥；白芍柔肝止痛，緩和補氣利水滲濕太過，為佐藥[16-17]，諸藥合用，共奏健脾益氣、化瘀解毒之功，可切中病機，促進中醫證候緩解，提高總有效率[18]。另外，治療期間2組患者未出現明顯不良反應，安全性高，易被接受。

TLR4表達在放射性腸炎發生發展中發揮重要作用，其介導的腸上皮細胞會與細菌胞壁成分脂多糖結合后激活下游信號轉導分子(如TNF-α、IL-6等)，并激活相關信號通路(如NF-κB)[19-20]，加重機體炎癥，同時它作為1種重要的模式識別受體，參與了機體免疫防御。本研究發現，治療前2組外周血單個核細胞TLR4 mRNA表達及血清TNF-α、IL-6水平均異常偏高，治療后觀察組上述指標下降幅度較對照組更大，推測腸癖方加減可能通過對機體免疫的影響來激活相關巨噬細胞，調控TLR4表達，抑制TLR4與脂多糖的結合，作用于相關信號通路及位點，阻斷信號向下游的傳導，抑制TNF-α、IL-6等釋放，從而改善癥狀。但本研究尚存在不足之處，主要為(1)療程較短，僅2周，腸癖方長遠療效及安全性未能完全明確；(2)放射性腸炎入組標準嚴苛，病例數較少，結果可能存在一定偏倚。

綜上所述，腸癖方加減聯合常規治療對宮頸癌放療致放射性腸炎患者療效確切，而且無明顯不良反應，是理想治療方案之一。