COPD急性加重期患者血清白細胞介素6、降鈣素原、超敏C反應蛋白水平與甲狀腺功能的相關性研究

曹麗嬌 袁開芬

昆明醫科大學第二附屬醫院呼吸內科三病區 650101

COPD是一種以持續呼吸道癥狀和氣流受限為特征的常見的、可以預防和治療的異質性疾病,其居全球死亡原因的第4位,隨著發展中國家吸煙率的升高和高收入國家老齡化加劇,預計COPD的發病率在未來40年仍會繼續上升,到2060年可能每年有超過540萬人死于COPD[1],共患慢性病可增加COPD的致殘率和病死率。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)是COPD的急性惡化,也是死亡的重要原因。近年來,越來越多的研究者開始關注AECOPD對內分泌系統的影響[2],AECOPD的發病與炎癥細胞因子和免疫相關分子介導的肺部和循環系統中的炎癥反應及免疫調節有關[3],炎癥細胞因子也可作用于下丘腦-垂體-靶腺軸,引起甲狀腺激素異常[4],同時甲狀腺激素可通過影響吞噬作用、趨化作用、氧化應激或細胞因子的產生來調節免疫系統并影響炎癥過程[5]。IL-6、超敏C-反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)和降鈣素原(procalcitonin,PCT)是臨床上常用來反映免疫炎癥損傷和感染嚴重程度的指標[6],這些炎性指標與甲狀腺功能之間的關聯可能在AECOPD的發生、進展和管理中發揮重要作用,但具體的機制目前尚未無明確定論,甲狀腺激素的病理作用在很大程度上尚待探索,故本研究圍繞AECOPD患者血清IL-6、PCT、hs-CRP水平與甲狀腺功能的相關性進行探討。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 回顧性研究。選取2017年5月至2020年5月在昆明醫科大學第二附屬醫院呼吸與危重癥醫學科三病區住院治療,且符合2017年慢性阻塞性肺疾病全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)診斷標準的AECOPD患者157例,按甲狀腺功能狀態分為甲狀腺功能正常組和甲狀腺功能異常組。AECOPD合并甲狀腺功能正常者114例,男97例、女17例,年齡(69.21±8.63)歲,年齡范圍為39～88歲;AECOPD合并甲狀腺功能異常者43例,男36例、女7例,年齡(71.30±9.50)歲,年齡范圍為47～89歲。本研究經所有患者知情同意并簽署知情同意書。納入標準:符合中國AECOPD診治專家組制訂的《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017年更新版)》,即COPD患者出現急性加重的呼吸系統癥狀(臨床典型表現以咳嗽加劇、痰量增多和/或痰液呈膿性、呼吸困難加重為主)超出日常變異,以致不得不更改藥物治療[7]。排除標準:排除既往已診斷甲狀腺疾病并經藥物/I131/甲狀腺手術治療,排除支氣管哮喘、肺癌、肺栓塞、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病、血液系統疾病、慢性肝炎、惡性腫瘤和臟器功能衰竭、免疫系統疾病和使用免疫抑制劑患者及近3個月服用過對甲狀腺功能有影響的藥物者。

1.2 方法

1.2.1 數據收集 收集患者入院資料,包括一般資料:性別、年齡、體質量、身高、吸煙史、糖皮質激素應用史,計算體質量指數(body mass index,BMI)=體質量/身高2(kg/m2)。實驗室資料包括甲狀腺功能:血清三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine,TT3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、四碘甲狀腺原氨酸(tetraiodothyronine,TT4),游離四碘甲狀腺原氨酸(free tetraiodothyronine,FT4)和促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH);血常規:白細胞(white blood cells,WBC);急性感染三項:IL-6、PCT、hs-CRP;N末端B型利鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP);凝血:纖維蛋白原(fibrinogen,Fib)、D-二聚體(D dimer,D-D);生化:前白蛋白(precursor albumin,PAB)、白 蛋 白(albumin,ALB)、尿酸(uric acid,UA)、肌酐(creatinine,Cr)、甘油三酯(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein,HDL-C);肺功能:[FVC、第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in the first second,FEV1)、最大呼氣流量(peak expiratory flow,PEF)、FEV1/FVC、FEV1%pred];血氣分析:PaO2、PaCO2;超聲心動圖:肺動脈壓力、射血分數、右室流出道、右房內徑、右室內徑、左房內徑、左室內徑。

1.2.2 檢測儀器 應用日本希森美康公司生產的血液分析儀及配套試劑測定血細胞;應用美國BECKMAN公司生產的AU400分析儀檢測生化全套;應用美國雅培公司生產的全自動免疫發光儀i2000SR測血清甲狀腺功能;應用瑞士HAMILYON公司生產的全自動熒光免疫分析儀及配套試劑,通過免疫化學發光定量法測定IL-6、PCT;應用中國普門公司生產的PA900特定蛋白分析儀測hs-CRP;應用德國羅氏公司生產的COBAS E601全自動酶聯免疫分析NT-proBNP;應用法國STAGO公司生產的全自動凝血分析儀及配套試劑通過免疫比濁法測定凝血功能;應用德國羅氏公司生產的COBAS E123全自動血氣分析儀測動脈血氣分析;應用德國耶格公司生產的MasterScreen肺功能檢測儀器檢查肺功能;應用荷蘭飛利浦公司生產的CX50經胸超聲心動圖檢查儀測超聲心動圖。

1.3 統計學分析 采用SPSS 25.0軟件進行分析。符合正態分布的計量資料采用表示,2組間比較采用獨立樣本t檢驗;不服從正態分布的計量資料采用M(QR)表示,組間比較采用兩獨立樣本秩和檢驗;計數資料采用例(%)表示,組間比較采用χ2檢驗;等級資料采用頻數(%)/例(%)表示,采用兩獨立樣本秩和檢驗進行組間比較;相關性采用Spearman相關分析,危險因素分析采用Logstic回歸。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 甲狀腺功能狀態比例 AECOPD患者中有114例(114/157,72.6%)甲狀腺功能在正常范圍,43例(43/157,27.4%)甲狀腺功能在異常范圍。甲狀腺功能異常中包括26例(26/157,16.6%)非甲狀腺疾病綜合征(nonthyroid illness syndrome,NTIS),8例(8/157,5.1%)甲狀腺功能減退,3例(3/157,1.9%)亞臨床甲狀腺功能減退,6例(6/157,3.8%)亞臨床甲狀腺功能亢進。在NTIS中,低T3正常T4亞型17例(17/26,65.4%);低T3低T4亞型6例(6/26,23.1%);高T4亞型3例(3/26,11.5%)。

2.2 一般資料比較 2組間性別、年齡比較,差異均無統計學意義(P值均>0.05),具有可比性。2組間糖皮質激素應用史比較,差異有統計學意義(χ2=4.949,P<0.05)。2組間BMI、吸煙史比較,差異均無統計學意義(P值均>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.3 實驗室資料比較

2.3.1 檢驗指標比較 AECOPD合并甲狀腺功能異 常 組WBC、IL-6、PCT、hs-CRP、D-D、NT-proBNP高于AECOPD合并甲狀腺功能正常組,差異均有統計學意義(P值均<0.05);而AECOPD合并甲狀腺功能異常組PAB、ALB、PaO2低于AECOPD合并甲狀腺功能正常組,差異均有統計學意義(P值均<0.05)。2組間UA、Cr、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Fib、PaCO2比較,差異均無統計學意義(P值均>0.05)。見表2。

表2 2組患者感染指標、生化、凝血功能、血氣分析等檢驗指標比較

2.3.2 檢查結果比較 AECOPD合并甲狀腺功能異常組肺功能FVC、FEV1、PEF均低于AECOPD合并甲狀腺功能正常組,差異均有統計學意義(P值均<0.05)。AECOPD合并甲狀腺功能異常組肺動脈壓力高于AECOPD合并甲狀腺功能正常組,差異有統計學意義(Z=2.056,P<0.05)。而2組間射血分數、右室流出道、右室內徑、右房內徑、左室內徑、左房內徑比較,差異均無統計學意義(P值均>0.05)。見表3。

表3 2組患者肺功能、心臟彩超等檢查資料比較[M(QR)]

2.3.3 2組患者氣流受限嚴重程度的肺功能分級分析 根據FEV1%pred進行分級,分為輕度(FEV1%pred≥80%);中度(50%～79%);重度(30%～49%);極重度(<30%)。肺功能分級資料為等級資料,采用兩獨立樣本秩和檢驗比較,結果顯示:在AECOPD合并甲狀腺功能正常組和AECOPD合并甲狀腺功能異常組之間氣流受限的嚴重程度比較差異有統計學意義(Z=2.173,P<0.05),在輕度、中度肺功能分級中,2組占比為甲狀腺功能正常組>甲狀腺功能異常組;在重度、極重度肺功能分級中,2組占比為甲狀腺功能異常組>甲狀腺功能正常組。見表4。

表4 2組患者FEV1%pred比較[例(%)]

2.4 IL-6、PCT、hs-CRP與甲狀腺功能指標的相關性分析 IL-6、PCT、hs-CRP與TT3均呈負相關(r=-0.331、-0.380、-0.349,P值均<0.05);與FT3均呈負相關(r=-0.392、-0.383、-0.429,P值均<0.05);而與TSH、TT4、FT4均無相關性(P值均>0.05)。見表5。

表5 IL-6、PCT、hs-CRP與甲狀腺功能指標的相關性分析

2.5 影響AECOPD甲狀腺功能的多因素Logstic回歸分析 將全部變量納入Logstic回歸分析,采用逐步回歸法篩選自變量,甲狀腺功能分組作為因變量,納入二元Logstic回歸模型進行逐步回歸分析后,結果提示IL-6、ALB、PaO2是引起AECOPD患者甲狀腺功能異常的影響因素(P值均<0.05)。見表6。

表6 影響AECOPD患者甲狀腺功能的多因素Logstic回歸分析

3 討論

目前研究表明COPD不僅是一種慢性、進行性的氣道和肺部的炎性疾病,同時還是累及全身的慢性系統性炎癥綜合征[8]。COPD的發病機制復雜,免疫系統調節紊亂可能是其原因之一[9]。由于機體處于長期的慢性炎癥反應、氧化及抗氧化失衡等狀態,COPD也會產生相應的肺外效應,包括心血管疾病、骨骼肌功能障礙、代謝性疾病及甲狀腺功能障礙等[10]。NTIS是指非甲狀腺疾病所致的血清中T3降低的綜合征,主要表現為TT3、FT3水平降低,TT4、FT4水平降低、正常或升高,TSH正常。NTIS是COPD患者甲狀腺功能損害中最常見的類型,既往研究顯示COPD穩定期合并NTIS約20.0%,而AECOPD可高達70.0%[11]。本研究顯示,AECOPD合并甲狀腺功能異常者約27.4%(43/157),NTIS占16.6%(26/157),表明甲狀腺激素代謝紊亂在COPD患者,特別是AECOPD中是很常見的,但臨床工作中一直未受到足夠重視。

AECOPD可通過全身性炎癥反應、低氧及高碳酸血癥、糖皮質激素的給藥等干擾甲狀腺激素的平衡。多數研究表明,肺泡巨噬細胞和中性粒細胞不斷產生IL-1b、腫瘤壞死因子α、IL-8、IL-6、PCT和hs-CRP使COPD患者慢性全身性炎癥持續存在[12],炎癥介質釋放可造成血管內皮損傷,激活全身凝血系統,使得D-D升高,并與疾病進展和頻繁發作相關[13],本研究中AECOPD合并甲狀腺功能異常組炎癥指標WBC、IL-6、PCT、hs-CRP、D-D均高于甲狀腺功能正常組,本研究結論與大多數文獻相符。甲狀腺激素是機體代謝活動的關鍵因素,其可調節細胞的能量與物質代謝、蛋白質的生物合成,參與機體的代謝和氧耗[14]。甲狀腺激素過多會引起骨骼肌蛋白大量分解,出現消瘦和肌無力,不足時則會使蛋白質合成減少,AECOPD患者常處于營養失衡狀態,進食不足、體質量減輕,脂肪組織的大量分解和脂肪酸的氧化使機體脂肪儲備能力下降,且蛋白質代謝主要是以骨骼肌消耗為主,總體蛋白質合成減少和分解速度增加[15],本研究甲狀腺功能異常組的PAB、ALB降低,結論與多數研究相符。此外,甲狀腺激素可作用于呼吸道的受體或通過改變代謝率而影響呼吸驅動[11],本研究中甲狀腺功能異常組FVC、FEV1、PEF均低于甲狀腺功能正常組,重度、極重度分布在甲狀腺異常組比例大于甲狀腺功能正常組,表明AECOPD合并甲狀腺功能異常患者多為重度、極重度氣流受限,且甲狀腺功能異常組AECOPD患者肺功能分級重度、極重度分布的比例大于甲狀腺功能正常組,提示肺功能較差的AECOPD患者更易發生甲狀腺功能異常,或AECOPD合并甲狀腺功能異常者氣流受限程度更容易發展為重度至極重度。COPD患者隨著疾病進展可繼發肺動脈高壓、肺源性心臟病、心力衰竭,伴發心功能不全并水腫時給予利尿劑治療后碘隨尿排出,伴發腎功能損傷時腎血流量減少,碘在腎小管中重吸收減少,體內碘進一步減少,機體缺碘從而導致TT3、TT4減少[16],COPD患者右心負荷增加,與缺氧協同可使有效射血分數降低,外周組織灌注減少,可妨礙甲狀腺激素的合成和釋放[17],并可增加患者的病死率。本研究中甲狀腺功能異常組NT-proBNP、肺動脈壓力等高于正常組,證實這一結論,并提示甲狀腺功能異常可能在一定程度上參與病程進展。AECOPD患者長期處于慢性缺氧狀態,本研究甲狀腺功能異常組PaO2低于甲狀腺功能正常組,證實低氧血癥可引起甲狀腺功能損害,另有研究表明高碳酸血癥也會對甲狀腺功能產生影響,但本研究中2組PaCO2差異無統計學意義,考慮為在AECOPD患者中缺氧對甲狀腺激素的代謝影響比高碳酸血癥更大。

AECOPD具有異質性,感染是其主要誘因,當機體感染后,白細胞可隨之釋放IL及腫瘤壞死因子,細胞因子和炎癥介質中的促炎介質相互趨化、促發,參與炎癥反應[1]。而IL-6是人體重要的促炎因子,產生過多則會誘發血管內皮細胞及微循環的一系列炎癥改變[18]。PCT是由甲狀腺C細胞產生的前肽糖蛋白,從肺和腸的神經內分泌細胞分泌,能有效地評價細菌感染嚴重程度,并且可以鑒別局部細菌感染和全身性細菌感染[19]。CRP是急性炎癥期由肝臟合成的一種球蛋白[20],CRP能與肺炎雙球菌C多糖起反應,在機體發生化膿性感染時,白細胞水平升高,CRP水平也會明顯升高,其升高的幅度與感染的程度呈正相關[21]。hs-CRP是采用超敏感方法檢測到的CRP,兩者是同一物質。本研究中IL-6、PCT、hs-CRP與TT3、FT3均呈負相關,與Sebina等[22]研究IL-6可影響血清甲狀腺激素水平,其與TT3和TT3/TT4相關一致,提示IL-6、PCT、hs-CRP與甲狀腺激素之間存在相互影響。炎癥期間,IL-6可獨立或與其他細胞因子相互作用對許多內分泌系統產生調節,除對血管內皮細胞及炎癥細胞具有直接激活和毒性作用外,更主要的是誘導急性時相蛋白PCT、hs-CRP的合成[23],而IL-6、PCT、hs-CRP分泌異常可抑制脫碘酶的活性[24],降低肝腎組織脫碘酶-1和骨骼肌脫碘酶-2的活性,使T4轉化為T3的量減少,通過增加肝和骨骼肌中脫碘酶-3的活性,使T4轉化為r T3、T2增多,而T3減少[25],最終使甲狀腺功能異常。AECOPD患者中由于長期營養不良引起的低蛋白血癥可使機體甲狀腺結合球蛋白合成不足,進而對血清甲狀腺激素水平產生影響[26]。缺氧使T4的內環脫碘酶被激活,而5'-脫碘酶活性下降,外周組織TT4向TT3轉化的速率減慢,導致TT3生成減少,TT4總量不變或輕度降低,最終使甲狀腺功能異常[27]。總之,炎癥指標可影響甲狀腺功能,IL-6、ALB、PaO2是引起AECOPD患者甲狀腺功能異常的危險因素。

AECOPD患者甲狀腺功能異常并不少見,臨床醫師應引起足夠重視。Marchiori等[28]研究表明,甲狀腺功能減退患者使用甲狀腺素治療后促炎細胞因子顯著減少,抗炎細胞因子明顯增加。陳紹稀等[29]的meta分析表明,適量補充甲狀腺激素可明顯改善心力衰竭患者的心功能指標。且國內較多研究均表明,使用小劑量甲狀腺素替代治療可以逆轉COPD患者因甲狀腺激素不足帶來的大多數負面影響。對于甲狀腺功能亢進患者的肺功能在治療甲狀腺功能亢進后也能有所改善。

綜上所述,可認為甲狀腺激素水平在COPD的發生、發展中具有一定作用,維持甲狀腺功能正常對于COPD的改善有益且可降低其急性發作頻率,且通過監測甲狀腺功能有助于評估患者機體狀態,并改善其預后。

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