淺談藥品質量標準起草技巧和策略

韓新榮　徐伯林　夏振華

【摘要】藥物的安全性、有效性是建立在藥物質量可控性的基礎上，質量可控性是保證藥品安全性和有效性的前提，也是研發和生產達到安全性和可控性的橋梁，在實際工作中首先保證質量可控性，質量可控性包括內容很多比如工藝穩定性、產品均一性、取樣代表性、產品質量非邊緣性等等，其中質量標準是一個很重要的保證產品質量可控性重要的技術標準，是保證藥物安全性和有效性的重要一環。在文中，主要就對藥品質量標準起草進行了探討。

【關鍵詞】藥品質量;標準;起草技巧

【中圖分類號】R95 【文獻標識碼】A 【DOI】

目前ICH[1]、歐州EDQM[2]、美國FDA[3]對質量標準制定了相關的技術指導性文件，國家食品藥品監督管理局參照上述技術指導原則，于2005年發布了《化學藥物質量標準建立的規范化過程技術指導原則》，但這些指導原則比較寬泛，本文就企業在實際制定質量標準過程中出現的一些糾結的問題進行厘清。

1 質量標準的分類

質量標準按照質量標準的目的可以分為貨架期質量標準、放行質量標準、穩定性質量標準三種，貨架期質量標準是藥品在放行后至效期內應該執行的質量標準，也是藥品的法定遵循的標準，包括藥典標準，企業注冊的藥品質量標準等。

穩定性質量標準顧名思義即為穩定性考察所起草的質量標準，其項目可以比貨架期標準項目少，減少的貯存中不會增加的項目，如殘渣、重金屬;或在貯存中會可能減少的項目，如殘留溶劑;其項目可以比放行的項目多，增加的主要用于穩定性考察的研究性項目如晶型、溶出曲線、部分劑型的水分等項目，最后是否列入貨架期標準根據穩定性數據來決定，對于微生物等樣品量很大的項目可以在關鍵時間進行測定如加速6個月、長期12個月、24個月等。

2 制定質量標準策略

2.1 關于性狀

外觀是對藥品的色澤和外表感觀的規定，而性狀范圍更廣，包括外觀、臭、味，溶解度、吸濕性、晶型以及物理常數等，兩者都是物理的而非化學指標，除外觀顏色外，其他一般均為研究性參考性指標，可在工藝驗證或產品研究時研究，不需要進行日常放行測定。

2.2 關于鑒別

鑒別方法分為專屬性方法和證實性方法，鑒別必須含有專屬性方法，如紅外分光光度法、高效液相色譜法，同時鼓勵使用證實性方法，紫外分光光度法由于沒有專屬性，只能作為證實性的鑒定方法，鑒別試驗也不能太靈敏，應避免由限度內的雜質引起的錯誤的反應，對于鹽類藥物，除了鑒定活性成分還需要鑒定鹽類基團。化學反應如顏色反應、沉淀反應、火焰反應是一個簡單又科學的鑒定手段，在起草質量標準盡量使用，制劑由于輔料干擾，一般不建議采用紅外分光光度法進行。

2.3 關于水分

水分是一個特殊項目，不能作為雜質來控制。因為水有兩重性（結晶水是“好”水，對藥物穩定性有利，游離水是“壞”水，對藥物穩定性可能不利），而且水本身幾乎沒有毒性。

2.4 關于酸堿度

酸堿度有三種測定方法，如指示劑法（也稱酸度或堿度）、標準酸堿法、pH法。使用何種方式，具體問題具體分析，如純化水由于其不穩定使用指示劑法，而注射用水則使用pH法。

（1）對于易溶于水的含有強酸成鹽的原料藥，一般采用pH法控制，不再進行強酸的測定，如鹽酸林可霉素，不再測定氯離子的含量，因為pH法更為靈敏。對于含弱酸鹽類原料藥或藥物不溶于水或藥物結構有酸堿基團，不宜采用pH進行質量控制，而是使用如HPLC測定弱酸根如富馬酸喹硫平，總之，采用何種方式，首先是藥物是否溶于水，不溶解的產品不宜使用pH，其次是使用藥物在0.01mol/l的酸和堿中的pH差值（△pH）來決定，詳見下表[2]。

備注：供試品溶液的緩沖容量為pH的總變化量（△pH），在10ml供試品溶液中加入0.01M鹽酸溶液0.25ml，在另一份10ml供試品溶液中加入0.01M氫氧化鈉溶液0.25ml，兩份供試品溶液pH的變化量之就是供試品溶液的緩沖容量。△pH越大，表明供試品溶液的緩沖容量越小。

（2）測定一般使用pH計進行，目前市場有大量老款pH和新型的pH兩種，為此，中國藥典2020版由一種測定方法增加到兩種測定方法，這是兼顧實際，與時俱進理念的體現，一種方法為三點校正，對斜率和漂移值制定要求，一種方法為兩點校正，由于兩點成一線，所以該法沒有斜率要求，試驗表明，這兩種測定pH方法實際結果較為一致。

（3）pH值與溫度有關，特別堿性溶液影響更大些，電極的氯化鉀的濃度影響pH穩定性，需要特別注意氫氧化鈣標準緩沖液特別不穩定，存放時應防止空氣中二氧化碳進入，一旦出現渾濁，應棄去重配，如在只需測量大致pH值的情況下，可采用指示劑法或試紙法。

（4）pH除于溫度有關外，還與濃度關，所以質量標準特別是放行報告單的pH指標需要標明溫度和濃度，如25℃，50mg/ml水溶液。

2.5 關于溶液澄清度和顏色

溶液澄清度和顏色主要針對用于注射劑的原料藥才需進行質量控制，如果產品本身有顏色，一般不控制顏色或控制其色級范圍，如果產品本身無色，一般控制顏色小于相應色號，如1號黃色。澄清度測定注意放置位置，建議在散光燈上端與眼睛視線平行位置按照中國藥典要求在1000LX下進行，如果和標準濁度液相近，需要左右調換位置進行判斷。

2.6 關于晶型

同一物質具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數，形成多種晶型的現象稱為多晶現象（polymorphism），晶型的質量控制非常重要，尤其穩定差的或難溶性并用于口服制劑多晶型的原料藥，由于晶型影響藥物的穩定性和溶解度，從而影響制劑的穩定性和療效，在藥品研發時需要認真對待，并通過穩定性考察藥物在貯存過程中是否有晶型轉變，如有，在質量標準中加以控制甚至需要進行各類晶型的定量測定，常見的晶型測定有X-射線衍射法、紅外吸收光譜法、熱分析法、偏光顯微鏡法、核磁共振法等方法，需要具體情況具體選擇。

2.7 關于有關物質

雜質通常分為兩種，一種是內源性雜質即與藥品的生產工藝包括使用的物料及可能接觸的設備有關的雜質，內源性雜質是通過制定質量標準進行質量控制的;另外一種外源性雜質，這個主要是污染或交叉污染產生的，外源性雜質是通過GMP來控制，無法通過技術手段進行控制。有關物質是內源性雜質的一種，是與工藝相關的物質，并且在HPLC或GC分析圖譜中中出現雜質，測定有關物質共有外標法、面積歸一化法、自身對照法、自身對照法加校正因子法、主成分外標法、主成分外標法加校正因子法，對于原料藥和制劑，建議使用自身對照法加校正因子法或主成分外標法加校正因子法。

2.8 關于殘留溶劑

2.8.1對于1類溶劑：生產工藝中應盡量避免使用，如工藝需要，被用作起始物料，應對其殘留進行常規控制，可以是在適當的中間體中，也可以是在原料藥成品中控制。如其存在于另一溶劑中（例如含苯的甲苯或丙酮），以下兩種情況可以不進行常規檢測：（1）已經采用一個驗證過的檢驗方法證明1類溶劑在適當的中間體或原料藥成品中不超過規定限度的30%，此時應提供連續6個中試批次或連續3個商業放大批次的支持性數據。（2）源溶劑中設定了1類溶劑的限度，評估后，該限度可以控制所用原料藥中的該1類溶劑殘留水平低于指南設定的水平（評估必須考慮干燥工藝中兩種溶劑的揮發性）。

2.8.2對于2類溶劑：如被用作起始物料，應進行常規控制，根據其所用的合成步驟，可以是在適當的中間體中，也可以是在原料藥成品中進行控制。如最后合成步驟以及精制使用的，應對原料藥成品進行常規控制。

2.9 關于含量

2.9.1對于原料藥：如采用非專屬性的含量測定方法（如滴定法），除另有原因外，含量限度通常為98.0%-101.0%，但對于采用色譜技術（如液相或氣相色譜法）含量測定方法，考慮實際誤差，含量限度的上限一般為102.0%，制定101.0%不太科學，這點在制定質量標準時需加以注意。

2.9.2對于制劑：考慮到輔料的干擾，一般均采用專屬性好的色譜法，標示含量一般為90.0%-110.0%，但由于現代生產設備和技術水平的提高，為了更好的保證藥品的安全性和有效性，建議會結合原研的質量標準要求提高，如95.0%-105.0%，這個需在研究時要提前考慮，避免發補時出現麻煩。

3 制定質量標準的注意事項

3.1 關于藥品名稱

原料藥稀釋不用注明API名稱，如：“取本品，加流動相溶解并稀釋制成每lml中約含××mg的溶液，作為供試品溶液;…”;但制劑因有輔料必須注明，如：“裝量差異項下的內容物，混合均勻，精密稱取適量，加流動相溶解并稀釋制成每1ml中含氯唑西林××mg的溶液，濾過，取續濾液作為供試品溶液;…”。

3.2 關于系統適用性誤區

系統適用性溶液、對照溶液和對照品溶液等問題。樣品溶液不能作為系統適用性溶液，有預檢嫌疑，但經過氧化等降解處理可以作為系統適用性溶液測定分離度等系統適用性參數，此外，對照溶液和對照品溶液也有所不同，對照溶液一般為自身對照法測定雜質由樣品溶液稀釋而成，一般不可以作為系統適用性溶液進行系統適用性重復性測定，需另采用對照品溶液進行。

3.3 關于常見的用詞糾正

3.4 關于溶液的稀釋倍數

稀釋倍數一般不作規定，1步稀釋誤差小，但消耗溶劑量大，論文[4]具體描述了各類稀釋帶來的誤差，在制定時根據誤差要求具體選擇并通過方法驗證進行，建議含量測定稀釋次數不超過2步[2]，有關物質等微量測定稀釋次數盡量不超過3步。

3.5 關于分析色譜柱

現在色譜柱的品牌和種類特別多，藥典方法考慮到商業避嫌，一般不注明具體品牌和型號，所以實際應用需要根據驗證或確認來選擇，非藥典的方法可以注明色譜柱品牌。效能相當除考慮柱長、粒徑大小外，還要考慮含碳量和比表面積等參數。通常含碳量低/比表面積大，有利于組分保留。

3.6 其他問題

3.6.1“與”和“和”的區別：連續加多種試液時，二種試液間用“與”，多種試液間用“、”最后兩種試液間用“與”，不采用“和”與“及”。有關物質：用“和”，如：供試品溶液和對照品溶液。

3.6.2“用”與“加”：操作定量稀釋或稀釋至刻度均采用“用”字，如用××稀釋至刻度，而不用“加”。

3.6.3注意質量標準項目順序：順序參照藥典格式，不要自行改變，特別檢查項，如制劑檢查項次序分別為有關物質、溶出度、含量均勻度。

參考文獻：

[1]ICH.Q6A：Specification：Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and Products：Chemical Substances[ S] .1999.

[2]European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care歐洲藥典質量標準的起草技術指南Technical Guide for the Elaboration of Monographs.4 th 2005.

[3]FDA.Guidance for Industry：INDs for Phase2 and Phase3 Studies Chemistry， Manufacturing， and Controls Information[ S] .2003.

[4]R.B.Lam，T.L.Isenhour.通過玻璃儀器的選擇降低標準溶液制備過程中的相對誤差. Analytical Chemistry， 1980， 53， 1158-1161.