聯合檢測IL-2、IL-8和CA153在乳腺癌診斷中的價值研究

朱春龍 張揚麟 萬人杰 鄧 垚 李清祥

南昌市第三醫院檢驗科，江西南昌 330000

乳腺癌是我國女性最常見的癌癥之一，腫瘤部位持續性的局部炎癥因子入血后會引起血清相關細胞因子的變化，炎癥相關細胞和促炎因子是其中的關鍵介質[1]。白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）是趨化因子家族中的細胞因子，IL-2 和其受體結合在腫瘤免疫應答中起著非常重要的作用。白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）也是趨化因子的一類，其在腫瘤組織中高表達，同樣在腫瘤機體免疫應答中起關鍵作用。糖類抗原153（carbohydrate antigen 153，CA153）最早是由有關研究者采用雜交瘤技術從乳腺癌細胞中提取出的分化抗原，腫瘤標志物CA153 抗原可在乳腺腫瘤中呈高表達，由腫瘤微環境中的癌相關細胞釋放到血液中的可溶性分子[2]。本研究探討聯合檢測血清IL-2、IL-8 和CA153 在乳腺癌患者診斷中的價值，為臨床提供新的診療思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年6月至2020年12月就診于南昌市第三醫院乳腺科首次入院手術前的患者血清標本。參照美國放射學會乳腺影像報告和數據系分類標準[3]采集105 例乳腺彩超BI-RADS 4 類及以上疑似乳腺癌患者的血清，放置于-80℃冰箱儲存，以乳腺癌術后病理學診斷報告為金標準，確診為乳腺癌的65 例患者作為乳腺癌組，平均年齡（51.1±9.2）歲；40 例乳腺良性疾病患者作為乳腺良性腫瘤組，平均年齡（49.7±7.5）歲；于南昌市第三醫院檢查的40 名健康體檢人群作為對照組，平均年齡（50.2±8.7）歲。

1.2 方法

所有研究對象IL-2、IL-8 的檢測用ELISA 方法，試劑廠商為上海梵態生物公司；酶標儀器為上海賽默飛科技公司；CA153 檢測方法為化學發光法，儀器試劑為西門子XP 發光儀及配套試劑。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，三組間比較采用方差分析，若差異有統計學意義，組間兩兩比較采用q檢驗；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC） 曲線評價聯合檢測的診斷價值，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組IL-2、IL-8 和CA153 水平的比較

三組間IL-2、IL-8 和CA153 水平整體比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。進一步兩兩比較顯示，乳腺癌組患者的IL-2 水平低于乳腺良性腫瘤組和健康體檢組，乳腺良性腫瘤組患者的IL-2 水平低于健康體檢組，差異有統計學意義（P＜0.05）。乳腺癌組患者的IL-8 和CA153 水平高于乳腺良性腫瘤組和健康體檢組，乳腺良性腫瘤組患者的IL-8 水平高于健康體檢組，差異有統計學意義（P＜0.05）；乳腺良性腫瘤組和健康體檢組的CA153 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 三組IL-2、IL-8 和CA153 水平的比較（±s）

表1 三組IL-2、IL-8 和CA153 水平的比較（±s）

與健康體檢組比較，aP＜0.05；與乳腺良性腫瘤組比較，bP＜0.05

組別例數IL-2（pg/ml） IL-8（pg/ml） CA153（U/ml）乳腺癌組乳腺良性腫瘤組健康體檢組F 值P 值65 40 40 30.39.6ab 45.810.7a 50.18.9 90.26＜0.05 80.616.4ab 57.812.7a 42.810.2 79.10＜0.05 24.66.5ab 7.32.4 6.91.9 54.12＜0.05

2.2 血清IL-2、IL-8 和CA153 單項檢測及聯合檢測在乳腺癌中的診斷效能

根據乳腺癌和乳腺良性腫瘤各項指標比較，繪制ROC 曲線，計算診斷乳腺癌效能指標，以單因素和聯合診斷的特異度、靈敏度、約登指數進行評價，計算ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）（圖1，封三）。選用約登指數（敏感性+特異性-1）最大時各指標的水平作為診斷臨界值，單獨檢測時，IL-8 的AUC 最大。聯合檢測IL-2、IL-8 和CA153 用于診斷乳腺癌的靈敏度高于單獨檢測，特異度比單項最高值有所降低，聯合檢測的ROC 曲線下面積均大于各指標單獨檢測（表2）。

表2 血清IL-2、IL-8 和CA153 單項檢測及聯合檢測的診斷效能

3 討論

乳腺癌的發展和預后一直是廣大學者研究前沿的方向，慢性炎癥與癌癥發展之間的聯系得到學者廣泛的認同。持續性炎癥通過釋放細胞因子促進腫瘤的生存、增殖、血管生成、轉移和免疫逃避來促進癌癥的進展[4-5]，腫瘤標志物作為腫瘤發生比較特異性的指標在臨床中亦得到廣泛應用，炎癥因子和腫瘤標志物的聯合檢測在乳腺癌術前早期的診斷中值得深入研究。

在機體的抗腫瘤反應中IL-2 是由活化T 淋巴細胞形成分泌的一種細胞因子，國外有學者研究檢測IL-2 在乳腺癌化療前后的臨床應用價值，并提出聯合檢測對乳腺癌患者預后的重要性[6]。本研究結果顯示，乳腺癌組患者的IL-2 水平低于乳腺良性腫瘤組和健康體檢組，乳腺良性腫瘤組患者的IL-2 水平低于健康體檢組，差異有統計學意義（P＜0.05）；單獨檢測時，IL-2 的特異度最高。乳腺癌患者免疫功能Th1水平低，導致IL-2 分泌不足，而乳腺癌患者sIL-2R表達常常大幅增加又消耗了IL-2，IL-2 已在臨床上用于治療乳腺腫瘤細胞，同時表現出非常有效的抗腫瘤作用，曲妥珠單抗可以通過IL-2 誘導自然殺傷細胞介導乳腺癌細胞的裂解[7]。Mani 等[7-9]使用載體乳珠蛋白啟動子/增強子控制編碼人IL-2 的腺病毒對乳腺癌進行基因治療，雖然載體控制IL-2 的分泌具有明顯的腫瘤生長延遲，但IL-2 治療相關的全身毒性是一項重大挑戰。

本研究結果顯示，乳腺癌組患者的IL-8 水平高于乳腺良性腫瘤組和健康體檢組，乳腺良性腫瘤組患者的IL-8 水平高于健康體檢組，差異有統計學意義（P＜0.05）；單獨檢測時，IL-8 的AUC 最大，IL-8 預測乳腺癌的價值在單獨檢測中最高。有研究顯示乳腺癌組織中IL-8 基因高表達，且IL-8 蛋白在乳腺癌組織中隨著患者TNM 分期增加而表達增多[10-11]，乳腺癌患者癌細胞的生長依賴于促炎細胞因子IL-8 分泌的表達，IL-8 促進乳腺癌細胞的增殖，同時又會抑制機體的免疫功能而導致腫瘤細胞對效應T 淋巴細胞的免疫逃逸，而且抑制IL-8 的表達可顯著抑制體外的集落形成和細胞存活，抑制腫瘤的植入和體內生長。IL-8在乳腺癌中上調，并與不良預后相關，據報道，IL-8通過增加細胞侵襲、血管生成和轉移來促進乳腺癌的進展[12]，乳腺癌化療期間低水平的IL-8 可有助于確定生存期延長的患者，IL-8 是患者存活率最明顯的預測因子[13]。

CA153 最早是有關研究者采用雜交瘤技術從乳腺組織及乳腺癌細胞中提取出的乳房上皮細胞分化抗原，有助于腫瘤細胞黏附以及轉移，CA153 在肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等多種腫瘤的體液中都可檢測到高表達的情況[14]。本研究結果還顯示，乳腺癌組患者的CA153 水平高于乳腺良性腫瘤組和健康體檢組，差異有統計學意義（P＜0.05）；乳腺良性腫瘤組和健康體檢組的CA153 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。有研究顯示不同分期的乳腺癌患者CA153都可呈現升高的狀態，單因素分析顯示CA153 得到的結果在臨床監測中比癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）更有效地監測轉移性乳腺癌患者的病程，較高的術前CA153 水平與腫瘤大小、腋窩淋巴結轉移及乳腺癌的發展成顯著正相關，且CA153 聯合其他相關指標檢測乳腺癌具有更高的檢測效能，血清CA153 的水平具有預測乳腺癌患者腋窩淋巴結轉移（axillary lymph node metastasis，ALNM）中的價值，術前血清CEA 和CA153 水平升高與ALNM 呈顯著且獨立相關[15-17]。Nicolini 等[18]研究發現CA153 相比較于CA549、CA27.29 等黏蛋白可以更好地評估乳腺癌患者化療后的效果，并且可有效監測乳腺癌復發。

綜上所述，聯合檢測血清IL-2、IL-8 和CA153 對于乳腺癌的篩查和診斷具有一定的臨床價值，早發現、早診斷、早治療可以使患者利益最大化，及時檢測乳腺癌患者血清IL-2、IL-8 和CA153 的水平，抑制腫瘤局部炎癥反應以及監測血清腫瘤標志物是監測乳腺癌患者病情進展的有效途徑。