血清氯離子濃度與心力衰竭患者死亡風險的Meta分析

安嬿 侯丹華 范秀珍

(山東大學齊魯醫學院護理學院，山東 濟南 250012)

心力衰竭(心衰)是各種心臟疾病的嚴重表現或終末階段，其死亡率居高不下〔1〕。心衰的潛在病理生理機制及治療措施會造成心衰患者電解質失衡〔2〕。心衰患者常伴有明顯的電解質紊亂〔3〕，研究表明血清鈉、鉀水平與心衰患者死亡率有關〔4，5〕。氯離子是人體重要的陰離子，在調節體液、維持電解質平衡和酸堿狀態等方面具有重要作用，但其重要性一直被其他主要血清電解質所掩蓋〔6〕。有研究表明血清氯離子濃度影響心衰患者的預后〔7〕。然而，對于血清氯離子濃度與心衰患者死亡的研究證據仍不足，因此本文在以往研究的基礎上，通過Meta分析，定量描述血清氯離子濃度與心衰患者死亡風險之間的關系，為制訂干預措施改善心衰患者的預后提供循證依據。

1 材料與方法

1.1文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、EMbase、Web of science、中國知網(CNKI)、萬方、維普(VIP) 6個中英文數據庫，查找所有關于血清氯離子濃度與心衰結局的隊列研究，中文檢索詞包括“心力衰竭”“心臟衰竭”“心衰”“低氯血癥”“低氯”“氯離子”，英文檢索詞包括“heart failure”“chloride”“hypochloraemia”。

1.2文獻納入與排除標準

1.2.1納入標準 ①文獻類型為隊列研究，包括前瞻性隊列研究和回顧性隊列研究；②研究對象為心衰患者；③暴露因素為血清氯離子濃度；④觀察終點指標為全因死亡或院內死亡；⑤研究報告中包含調整后暴露因素的風險比(HR)或相對危險度(RR)及95%可信區間(95%CI)，或者可根據暴露組和非暴露組死亡人數和總人數計算RR值及95%CI；⑥公開發表的中英文文獻。

1.2.2排除標準 ①個案報告、綜述、系統評價、會議摘要；②動物實驗；③不能獲取全文或未報告重要數據者。

1.3數據提取與整理 由兩位研究者獨立地對納入文獻進行數據提取，主要內容包括：①文獻基本信息：第一作者、發表年份、國家、發表雜志；②研究對象基本情況：心衰類型、樣本量；③暴露因素：基線時血清氯離子水平、低氯血癥的定義及發生率；④隨訪時間及研究結局。當兩位研究者數據提取不一致時，通過討論或咨詢第三方協商解決，最終整理形成信息匯總表。

1.4文獻質量評價 由兩名研究者獨立地利用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)〔8〕對所納入的隊列研究進行質量評價，存在意見分歧的文獻采用討論或征詢第三方意見的方式進行取舍。NOS以星代表分值，主要包括對象選擇(4條目)、可比性(1條目)、結局或隨訪(3條目)共3個模塊8個條目，每個條目恰當時以1星代表，可比性模塊最高可獲得2星，滿分為9星。該量表已被廣泛應用于隊列研究的質量評價。

1.5統計分析 采用RevMan5.3軟件和Open Meta-analyst軟件進行統計分析。本Meta分析的效應值選取調整后HR或RR及95%CI，當有多個調整模型時，選取調整變量最多的模型。RevMan 中的一般倒方差法需要HR的對數值和標準誤(SE)，可使用RevMan軟件中的計算機功能實現。將HR、95%CI下限和 95%CI上限分別輸入 “Hazard Ratio”框、“CI Start”框和“CI End”框(另一區間可自動生成)，即可在“Log(Hazard Ratio)”和“SE”框中得出 LogHR和SE值。RR的數據轉換與之類似〔9〕。計算Q統計量和I2統計量進行異質性檢驗，如果P>0.10，I2<50%，可認為研究間不存在異質性或異質性較小，可忽略異質性，使用固定效應模型進行分析；如果P≤0.10，I2≥50%，可認為研究間存在異質性，使用亞組分析探討異質性來源，如果不能分析異質性來源，可使用隨機效應模型進行分析。采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。

2 結 果

2.1文獻篩選流程及結果 計算機檢索共獲得文獻1 287篇，其中英文1 241篇〔PubMed 165篇、EMbase 266篇、Web of Science 810篇(包含會議摘要86篇)〕，中文46篇(知網26篇、萬方14篇、維普6篇)，通過NoteExpress文獻管理軟件查重，并閱讀文獻標題、摘要、全文后共納入文獻11篇〔7，10～19〕，其中一篇文獻〔10〕包括兩個獨立的隊列研究，因此視為兩個獨立研究進行統計分析。

2.2納入文獻基本信息及質量評價結果 納入研究基本特征見表1。納入文獻總樣本量為16 128，NOS質量評價得分為5～8分，表明納入文獻整體質量處于中等水平。

表1 納入研究基本特征

其中9項研究報道了患者入院時低氯血癥的發生率，6項研究報道了入院時血清氯離子濃度每改變一個單位與心衰患者全因死亡之間的關系，3項研究報道了入院時血清氯離子濃度每改變一個標準差與心衰患者全因死亡之間的關系，2項研究報道了入院時低氯血癥與心衰患者院內死亡的關系，2項研究報道了住院期間血清氯離子濃度變化與心衰患全因死亡的關系。

2.3Meta分析結果

2.3.1心衰患者入院時低氯血癥發生率的Meta分析 有9項研究〔7，11～17，19〕報道了患者入院時低氯血癥的發生率，應用Open Meta-analyst軟件進行單個率的Meta分析〔20〕，各研究間異質性低(I2=0%)，故采用固定效應模型。結果顯示，心衰患者入院時低氯血癥的發生率為12.1%(95%CI：0.116～0.127)，見圖1。

圖1 心衰患者入院時低氯血癥發生率的Meta分析

2.3.2氯離子濃度每降低一個單位與心衰患者全因死亡的Meta分析 有6項研究〔10，13，14，18，19〕報道了心衰患者入院時血清氯離子濃度每改變一個單位(mmol/L)，患者全因死亡的情況，首先將每個研究的調整后HR方向調整一致，即調整為氯離子濃度每降低一個單位，患者全因死亡的HR。各研究間異質性低(I2=0%，P=0.85)，故選用固定效應模型合并分析。結果顯示，心衰患者入院時的血清氯離子濃度每減少一個單位，患者全因死亡的風險約增加4%(HR=1.04，95%CI：1.03～1.06，P=0.85)，見圖2。敏感性分析發現，依次剔除6項研究，合并統計量未發生大的改變且森林圖方向未改變，說明研究結果比較穩定。

圖2 氯離子濃度每降低一個單位與心衰患者全因死亡的Meta分析

2.3.3氯離子濃度每降低一個標準差與心衰患者全因死亡的Meta分析 有3項研究〔7，11，16〕報道了心衰患者入院時血清氯離子濃度每改變一個標準差，患者全因死亡的情況。各研究間異質性低(I2=0%，P=0.76)，故選用固定效應模型合并分析。結果顯示，心衰患者入院時的血清氯離子濃度每減少一個標準差，患者全因死亡的風險約增加21%(HR=1.21，95%CI：1.12～1.32，P=0.76)，見圖3。敏感性分析發現，依次剔除3項研究，合并統計量未發生大的改變且森林圖方向未改變，說明研究結果比較穩定。

圖3 氯離子濃度每降低一個標準差與心衰患者全因死亡的Meta分析

2.3.4住院期間血清氯離子濃度變化與心衰患者全因死亡的Meta分析 有2項研究〔13，17〕報道了心衰患者住院期間血清氯離子濃度變化對其全因死亡的影響。各研究間異質性低(I2=0%，P=0.47)，故選用固定效應模型將HR合并分析。結果顯示，基線低氯血癥持續至第14天(或出院)的患者和14 d(或出院)新發展為低氯血癥的患者與入院和第14天(或出院)均無低氯血癥的患者相比，其死亡率增加為2.9倍(HR=2.90，95%CI：2.17～3.88，P=0.47 )，見圖4。

圖4 住院期間血清氯離子濃度變化與心衰患者全因死亡的Meta分析

2.3.5低氯血癥與心衰患者院內死亡的Meta分析 有2項研究〔12，15〕報道了心衰患者住院期間低氯血癥組與正常組相比，患者院內死亡的情況。根據低氯血癥組和正常組患者的總人數和發生院內死亡的人數，計算RR。各研究間異質性低(I2=0%，P=0.46)，故選用固定效應模型將RR合并分析。結果顯示，與正常組相比，低氯血癥組患者發生院內死亡的風險增加，是正常組患者的2.79倍(RR=2.79，95%CI：1.44～5.40，P=0.46)，見圖6。

圖5 低氯血癥與心衰患者院內死亡的Meta分析

3 討 論

人體內的氯主要以氯離子的形式廣泛存在于組織與體液中，氯離子是人體主要的陰離子，占陰離子總量的70%，對維持人體滲透壓、酸堿平衡、肌肉活動和水分布等都具有重要的作用〔6〕。人體內氯離子濃度的正常范圍為96～106 mmol/L，低于96 mmol/L(或98 mmol/L)稱為低氯血癥。本研究結果顯示，在住院心衰患者中，低氯血癥的發生率大約為12.1%。心衰患者血清氯離子濃度降低的原因可能包括以下兩個方面，一方面，CHF患者神經激素的激活和酸堿的變化可以調節氯離子的水平。例如，精氨酸加壓素分泌增加，使自由水的重吸收增加，導致稀釋性低氯血癥；另一方面，由于循環利尿劑或噻嗪類利尿劑的使用，抑制氯的吸收，導致消耗性低氯血癥〔11〕。

研究〔21～23〕表明血清鈉是心衰患者預后的一個重要預測因素。雖然血清中鈉濃度與氯濃度存在一定關系，但并非所有的低鈉血癥都伴有低氯血癥〔12〕。氯離子是一種陽離子(包括酸和鈉)緩沖液，在腎臟排出鹽和水的功能中起著重要的作用，可見，氯化物具有比鈉更廣泛的穩態作用。因此，氯化物可能比鈉對心衰具有更好的預后價值〔17〕。本研究結果提示血清氯水平與心衰患者的預后有一定的聯系，因此，維持心衰患者的電解質平衡對其預后具有重要意義。

血清低氯水平導致心衰患者死亡風險增加的原因尚不十分清楚。以往基于鼠模型的研究表明存在于腎小管中的氯會影響腎素的釋放〔24〕，Hanberg等〔25〕研究表明具有低氯血癥的心衰患者其血漿腎素濃度較高。研究表明氯與利尿劑靶點之間存在關聯，其與一種特異性絲氨酸-蘇氨酸激酶(WNK激酶)的活性位點結合抑制自磷酸化，從而降低了氯化鈉-氯化鉀共轉運體和氯化鈉共轉運體的利用率，因此，低氯水平會降低利尿劑的活性，損害患者腎功能〔13，26〕。此外，低氯會破壞心肌細胞酸堿平衡，并損害心肌細胞的收縮能力，因此氯離子異常與心衰患者心律失常的發生有一定聯系〔19〕。綜上，血清低氯水平會影響心衰患者的腎功能和心臟功能，從而增加患者的死亡風險，但其機制需要進一步的研究進行深入探討。

基于本文研究結果，血清氯離子濃度恢復正常可能會改善心衰患者的預后。這為心衰的臨床治療帶來了新思路，即對血清氯離子濃度進行監測與分析，有利于臨床通過糾正氯離子紊亂而改善患者的病情及預后。如何使患者的血清氯離子水平恢復正常，本文提出以下兩個假設，一是減少氯離子的消耗，已有研究報道乙酰唑胺可能是一種有效的“氯保留利尿劑”，可以改善心衰患者的低氯水平〔27〕；二是額外補充氯，研究表明補充氯賴氨酸可以增加心衰患者的血清氯水平，降低氨基末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)水平〔25〕。然而這一假設是否成立，還需要更多的研究來支持。

本研究存在一定的局限性：①納入研究數量較少，質量處于中等水平，結果可能存在偏倚；②受納入研究的限制，本研究未就不同性別、心衰類型、心衰表型、樣本量、國家等進行亞組分析，不能進一步明確以上因素對氯離子預后價值的影響；③對于結局事件的隨訪時間差異性較大，且由于文獻數量限制未能進行亞組分析，可能會影響結果的推廣性。

綜上，低氯血癥在心衰患者中的發生率較高，氯離子濃度降低會增加心衰患者死亡的風險，因此，血清氯離子濃度對心衰患者的預后有一定的預測作用。然而，其影響機制尚不十分清楚，受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需更多高質量研究予以驗證。