老年結直腸癌患者化療后骨髓抑制發生情況及其影響因素

蘇賀 李志剛 王一堯

(海南省腫瘤醫院中西醫結合科，海南 海口 570312)

化療為結直腸癌的主要治療方式之一，但化療藥物在對癌細胞殺傷的同時可能會影響正常細胞，因此在化療后常出現毒副反應，其中最常見的是骨髓抑制〔1〕。骨髓抑制嚴重可能會延遲或中斷化療，影響治療整體效果〔2〕。老年結直腸癌患者因免疫功能減退，若在化療后出現骨髓抑制，血液中紅細胞和白細胞減少，需及時糾正，部分老年結直腸癌患者機體條件差，難以耐受，在影響化療效果的同時，可能危及患者生命〔3，4〕。因此尋找老年結直腸癌患者化療后骨髓抑制發生的影響因素尤為必要，但目前相關報道較少，對預防干預措施的擬定不利。本研究擬分析老年結腸癌患者化療后骨髓抑制發生情況及其影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年12月至2020年6月海南省腫瘤醫院收治的80例老年結直腸癌患者資料。 納入標準：①經病理檢查確診；②預計生存時間≥3個月；③首次化療；④化療前心電圖、肝腎功能、血常規檢查正常；⑤資料完整。排除標準：①化療中斷；②化療前血象提示出現骨髓抑制；③明確骨轉移；④同期放療；⑤既往放化療史；⑥合并心肌梗死；⑦重度心力衰竭。80例患者中男48例，女32例；年齡61～83歲，平均(68.96±2.34)歲；臨床分期：Ⅱ期26例，Ⅲ期47例，Ⅳ期7例。

1.2骨髓抑制統計 全部患者資料完整，接受骨髓抑制評估：化療3個月時，參照相關標準〔5〕，將骨髓抑制分為0～Ⅳ級，其中0級：血紅蛋白≥110 g/L，白細胞≥4.0×109/L，血小板≥100×109/L，中性粒細胞≥2.0×109/L；Ⅰ級：95 g/L≤血紅蛋白<110 g/L，3.0×109/L≤白細胞<3.9×109/L，75×109/L≤血小板<100×109/L，1.5×109/L≤中性粒細胞<2.0×109/L；Ⅱ級：80 g/L≤血紅蛋白<95 g/L，2.0×109/L≤白細胞<3.0×109/L，50×109/L≤血小板<75×109/L，1.0×109/L≤中性粒細胞<1.5×109/L；Ⅲ級：65 g/L≤血紅蛋白<80 g/L，1.0×109/L≤白細胞<1.9×109/L，25×109/L≤血小板<50×109/L，0.5×109/L≤中性粒細胞<1.0×109/L；Ⅳ級：血紅蛋白<65 g/L，白細胞0～1.0×109/L，血小板<25×109/L，中性粒細胞<0.5×109/L。其中未發生骨髓抑制為0級，Ⅰ～Ⅳ級為發生骨髓抑制，統計骨髓抑制發生情況。

1.3基線資料統計 設計基線資料調查表，詳細填寫患者一般資料，包括性別(男、女)、年齡、體重指數(BMI)、臨床分期〔6〕(Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期)、化療方案(單藥、聯合用藥)、化療時間。

1.4血清指標統計 全部患者在化療前接受實驗室指標檢測，檢測結果資料完整，重點統計患者人核因子E2相關因子(Nrf)2、白細胞計數(WBC)水平。檢測方法：化療前，取患者空腹靜脈血2 ml，注入抗凝管中，4℃保存，采用紅細胞裂解法、密度梯度離心法在4 h內從外周血中分離單個細胞核，TRIzol裂解氯仿二步法將細胞中總RNA抽取出來，取總RNA 0.5 μg，以Oligo dT為引物，進行反轉錄，合成cDNA，進行Nrf2的PCR擴增，2%瓊脂糖凝膠電泳分離鑒定擴增產物，紫外凝膠成像采集Nrf2測定結果；化療前，采用貝克曼庫爾特有限公司生產的血細胞分析儀測定WBC計數、血紅蛋白水平；采用樂普(北京)醫療器械股份有限公司生產的酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒測定白蛋白水平。

1.5統計學方法 采用SPSS22.0軟件進行Shapiro-Wilk正態性檢驗、t、χ2檢驗及Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1發生與未發生骨髓抑制患者基線資料比較 化療3個月，80例老年結直腸癌患者中出現骨髓抑制30例(37.50%)。發生與未發生骨髓抑制患者化療方案、Nrf2、WBC、化療時間差異有統計學意義(P<0.05，P<0.001)；見表1。

表1 發生與未發生骨髓抑制患者基線資料比較

2.2單項Logistic回歸分析 將基線資料比較差異有統計學意義的因素納入作為自變量并說明，其中化療方案賦值：聯合用藥=1，單藥=0；以結直腸癌患者化療后骨髓抑制發生情況作為因變量，發生賦值為“1”，未發生賦值為“0”，經單項Logistic回歸分析結果顯示，多藥聯合化療、化療時間長、化療前Nrf2低表達、化療前WBC計數低表達可能是老年結直腸癌患者化療后骨髓抑制發生的影響因素(OR>1，P<0.05，P<0.001)。見表2。

表2 單項回歸分析結果

2.3多項Logistic回歸分析 將單因素得到的影響因素納入，并納入性別、年齡、BMI、臨床分期、既往手術、血紅蛋白、白蛋白，建立多元Logistic回歸模型，在校正各資料之間的影響后，結果顯示，多藥聯合化療、化療時間長、化療前Nrf2低表達、化療前WBC低表達均是老年結直腸癌患者化療后骨髓抑制發生的影響因素(OR>1，P<0.05，P<0.001)。見表3。

表3 多項Logistic回歸分析結果

3 討 論

骨髓抑制是腫瘤化療的常見毒副反應，在骨髓抑制期出現發熱、出血等癥狀，使患者需住院進行系統抗感染、止血及輸血治療，增加治療費用，同時降低患者生活質量〔7〕。出現骨髓抑制后可能因需要中斷或延遲化療影響治療效果，不利于延長患者的生存時間〔8〕。因此，尋找骨髓抑制發生的影響因素尤為必要。

張寧剛等〔9〕研究結果顯示，83例結直腸癌患者經化療后有49例出現骨髓抑制，骨髓抑制發生率為59%。本研究結果較其研究結果低，可能與老年患者應用方案強度弱、劑量低有關，但仍說明老年結腸癌患者化療后有較高的骨髓抑制風險。同時，老年結直腸癌患者因機體功能及免疫功能退化嚴重，若化療后骨髓抑制，可出現外周血中全血細胞減少，進一步降低免疫功能，極易并發感染，可能會影響患者預后〔10，11〕。因此分析主要的影響因素尤為關鍵。本研究結果顯示，多藥聯合化療、化療時間長、化療前Nrf2低表達、化療前WBC低表達水平低均是老年結直腸癌患者化療后骨髓抑制發生的影響因素。逐個分析原因，多藥聯合化療：多數化療藥物均可引起較重的骨髓抑制，使周圍血細胞數量減少，多藥聯合化療可加重骨髓抑制程度〔12，13〕。部分情況下單藥化療難以達到理想效果，多藥聯合化療不可避免，對此，建議在對患者實施多藥聯合化療過程中可參照“時辰化療”原理，選擇化療毒性最小的時間段給藥，以減少骨髓抑制發生；同時可加強對患者血象的監測，及時發現骨髓抑制，并采取有效的治療方案。化療時間長：一般情況下機體產生的白細胞需儲存在骨髓血竇中3～5 d，然后再釋放入血，隨著化療周期延長，化療藥物接觸性毒性作用及毒性累加，通過抑制機體骨髓、功能和組織骨髓內成熟的血細胞釋放，可引起骨髓抑制〔14，15〕。對此，建議在患者化療前，預防性使用粒細胞刺激因子，避免骨髓功能抑制，促進患者骨髓功能恢復。Nrf2：作為細胞防御系統的核心調控分子，Nrf2高表達可避免細胞受到親電性、氧化性應激導致損傷，若患者在化療前Nrf2低表達，說明患者的造血干細胞對化療所致的損傷抵抗力較低，血細胞前體活性降低，化療可引起周圍血細胞減少，繼而引起骨髓抑制〔16，17〕。對此，建議若老年結直腸癌患者化療前Nrf2低表達，可針對Nrf2為患者使用富馬酸二甲酯(BG-12)、萊菔硫烷，以減少因Nrf2失活引起的骨髓抑制發生。WBC低表達：WBC是有免疫作用的血細胞，可吞噬、消滅入侵的病原體，是細胞防御的關鍵組成部分，若老年結直腸癌患者化療前WBC低表達，可間接反映粒系造血功能降低，在化療后易出現骨髓抑制〔18〕。對此，建議在化療前應檢測患者WBC水平，分析WBC水平降低原因，并針對性采取干預措施，糾正患者血清WBC低表達狀況，減少化療后骨髓抑制發生。

綜上，老年結直腸癌患者化療后骨髓抑制發生可能與多藥聯合化療、化療時間長、化療前Nrf2低表達、化療前WBC低表達有關，應在化療前對患者進行詳細檢查，合理實施化療，同時在化療期間加強監測，及時發現骨髓抑制風險因素并干預。