補腎活血法聯合非布司他對慢性腎臟病3～4期合并高尿酸血癥患者的治療效果

解艷歡 張勉之

(1天津醫科大學研究生院，天津 300070；2天津市中醫藥研究院附屬醫院)

慢性腎臟病(CKD)是諸多原發性腎臟疾病或繼發性腎臟疾病的臨床統稱，可從無癥狀實驗檢查異常到尿毒癥。如今很多實驗和流行病學研究發現，伴隨著人們飲食起居的改變，高尿酸血癥(HUA)的患者越來越多，CKD和HUA已經成為全球性公共健康話題，二者互相影響，慢性腎功能不全患者的腎小球濾過率下降可以引起HUA，高尿酸又是腎損害的相關危險因素，從而降低尿酸治療能有效延緩CKD進展〔1，2〕。目前臨床研究及實踐發現補腎活血法可降低肌酐及尿酸、穩定腎功能、延緩CKD進展，在治療CKD方面取得了突出的療效。非布司他作為一種新型的非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶(XO)抑制劑，因副作用小、代謝途徑多近幾年在臨床上得到推廣。西藥雖然可以降低血尿酸水平，但是停藥后常易復發。本研究選擇CKD3～4期伴HUA的患者為研究對象，觀察補腎活血和非布司他治療安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2018年6月在天津市中醫藥研究院附屬醫院腎內科門診及住院治療的CKD(3期和4期)伴HUA的患者共60例〔估算腎小球濾過率(eGFR)采用腎臟病飲食改良(MDRD)公式〕，入選標準：①血肌酐(Scr)>97 μmol/L，②15 ml/(min·1.73 m2)≤eGFR<59 ml/(min·1.73 m2)，③血尿酸(UA)平均水平：均≥425 μmol/L，④有痛風病史，符合美國風濕病學院(ACR)急性痛風關節炎的診斷標準。排除標準：①惡性腫瘤、應用糖皮質激素和免疫抑制治療者，②肝功能異常者〔丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、谷草轉氨酸(AST)>正常值2倍〕，③無法配合藥物治療及低嘌呤飲食者，④應用噻嗪類利尿劑、阿司匹林或其他水楊酸制劑者，⑤未控制的高血壓(≥150/90 mmHg)及糖尿病者〔空腹血糖(FBG)≥8.0 mmol/L〕。各組性別、年齡、腎病病程、痛風病程差異無統計學意義，見表1。參照《腎臟病學》及美國腎臟基金會2002年制定的 K/DOQI“慢性腎臟病臨床實踐指南”〔3〕，GFR中度下降30～59 ml/(min·1.73 m2)，重度下降15～29 ml/(min·1.73 m2)。其中男50例，女10例，年齡29～83歲，平均年齡(53.32±11.85)歲，其中3期和4期各30例，男性均25例，女性均5例，每一分期隨機分為補腎活血法聯合非布司他治療及非布司他治療的對照組各15例。

表1 CKD 3、4期治療組和對照組一般臨床資料比較

1.2方法 患者均給予降壓、降糖及常規慢性腎臟病的基礎藥物治療。觀察期間其他藥物根據病情變化調整治療。對照組給予非布司他治療(CKD 3期40 mg/d，CKD 4期20 mg/d)；治療組在對照組基礎上給予補腎活血法治療。補腎活血法為張勉之教授補腎活血中藥復方(生黃芪30 g，北五味子20 g，薺菜花10 g，草決明10 g，生大黃10 g，覆盆子10 g，土茯苓10 g，車前子10 g，丹參10 g，川芎20 g，赤芍10 g，杜仲10 g，生地10 g，三棱10 g，莪術10 g，半枝蓮10 g)根據個人病情辨證加減，煎500 ml，每次250 ml，每日1劑，早晚2次分服；非布司他購自江蘇恒瑞醫藥股份有限公司(國藥準字H20130081)。每4 w復查UA、Scr、BUN、血β2微球蛋白(β2-MG)、血清胱抑素(Cys)C、肝功能、eGFR，以檢查結果為依據，對治療情況綜合分析和判定，同時觀察生命體征、并發癥和不良反應，隨訪時間為12 w。

1.3療效判定標準 CKD療效評定標準：顯效：臨床癥狀好轉，病情得到改善，CKD分期好轉，UA≤357 μmol/L，停藥6個月后無回復；有效：臨床癥狀略好轉，病情得到一定改善，CKD分期雖沒明顯好轉但是eGFR略升高，UA基本恢復正常，但數值>357 μmol/L，停藥3個月后無回復；無效：癥狀無好轉或者加重，CKD分期進展，UA無下降，或者雖然有所下降，但是停藥后3個月回復到治療前水平或更高。臨床總有效率計算方式=(顯效例數+有效例數)÷總例數×100%。痛風治療的基本目標是降低并維持UA<357 μmol/L〔4〕。

1.4統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件進行t檢驗，χ2檢驗。

2 結 果

2.1四組臨床治療結果比較 治療組(CKD 3期和CKD 4期)中Bun、Scr、UA、β2-MG、eGFR 治療后較治療前及對照組明顯好轉(P<0.05)，CysC、ALB、ALT治療后較治療前及對照組無明顯變化(P>0.05)。對照組(CKD 3期和CKD 4期)中UA治療后較治療前明顯好轉(P<0.05)，Bun、Scr、β2-MG、eGFR、CysC、ALB、ALT治療后較治療前無明顯變化(P>0.05)。見表2。

表2 治療前后各項試驗指標的變化

2.2CKD 3、4期治療組和對照組分期變化比較 3期治療組治療后2期10例、4期1例；分期減輕11例(73.33%)，進展1例(6.67%)；對照組治療后2期4例、4期4例；分期減輕4例(26.67%)，進展4例(26.67%)；治療組明顯優于對照組(P<0.05)。4期治療組治療后3期8例，2期1例，5期3例；分期減輕9例(60.00%)，進展3例(20.00%)；對照組治療后3期2例，5期7例；分期減輕2例(13.33%)，進展7例(46.67%)；治療組明顯優于對照組(P<0.05)。

2.3各組總療效率 CKD 3期治療組總有效率(93.33%，顯效11例、有效3例、無效1例)明顯優于對照組(73.33%，顯效4例、有效7例、無效4例，χ2=7.318，P=0.02)，4期治療組總有效率(80.00%，顯效9例、有效3例、無效3例)明顯優于對照組(53.33%，顯效2例、有效6例、無效7例，χ2=7.133，P=0.048)。

2.4不良反應發生率 4組試驗全程中未發現明顯不良反應，治療前后都進行了肝功能和血常規檢查，未見異常。未發現藥物有過敏反應和不耐受現象，亦未發現明顯毒副作用。

3 討 論

CKD患者主要由于尿酸排泄的減少進而造成了HUA，CKD 3～4期已經是慢性腎臟衰竭的中晚期，患者的病程遷延、病情較易復發，且合并HUA的患者腎損傷的進展速度會較之前加快〔5〕。非布司他是一種新型的抑制尿酸合成的藥物，該藥多途徑代謝，主要在肝臟中經過葡萄糖苷酸形式代謝，其代謝產物通過糞便和尿液排泄，故其能有效降低UA水平，同時對于中重度腎損害患者療效顯著且安全性更高〔6～8〕。但是很多患者在停用藥物后容易復發成為臨床醫師較為常見的情況，應用補腎活血方聯合非布司他的中西醫結合的治療方法，不但可以降低肌酐、穩定腎功能、延緩CKD進展，更可以降低尿酸，在治療CKD合并HUA方面取得了突出的療效。

CKD過程中普遍存在高凝狀態，屬于中醫“血瘀”范疇〔9〕。高尿酸血癥屬中醫的“痹證”、“歷節”〔10〕。張大寧教授于20世紀80年代首先提出了“腎虛血瘀”是各類CKD發展的共同有病理基礎的學術理論，并創建了補腎活血法這一主要治療原則〔11〕。作為張大寧教授學術思想的繼承人，張勉之教授在這一原則的基礎上總結出了補腎活血方藥。CKD發展過程中一個重要的環節就是腎實質內的瘀滯，且瘀滯的輕重與病程呈正相關，因此應用活血化瘀法貫穿治療的始終，方中川芎、丹參、三棱、莪術行氣活血祛瘀，來調節微循環，使毛細血管的通透性增加，從而改善腎臟功能；重用黃芪補腎益氣升陽、活血利水消腫為君藥，使腎陽及腎氣得升，有助于恢復機體的整體功能；配伍五味子斂肺滋腎、益氣生津；赤芍、半枝蓮、薺菜花清熱散瘀；生地、草決明、杜仲、覆盆子可以扶助正氣固本；土茯苓可以泄濁解毒、健胃燥濕、通利關節；車前子通利小便、滲濕泄熱；大黃通便瀉下，滌蕩污穢。該方標本兼治，既補腎氣虛又可治脈絡血瘀，同時還具有降低尿酸的作用。

研究表明，黃芪能降低BUN、Cr水平，提高腎小球濾過濾，保護和改善殘余腎單位功能〔12〕；土茯苓可以促進尿酸鹽排泄，改善腎功能，且可以起到排毒的作用〔13〕，車前子也可以增加尿酸的排泄〔14〕；大黃所含的大黃素對黃嘌呤氧化酶有較強的抑制作用，從而能減少尿酸的合成，而大黃是通便藥，不但可以促進腎毒素排泄，又可以促進尿酸從大便排泄〔15〕。