丙戊酸鈉致頑固性低蛋白血癥性腹水個案報道并文獻復習

楊會敏，劉絲蓀，王 芬

1. 江西省婦幼保健院急診科（南昌 330006）

2. 南昌大學附屬婦幼保健院急診科（南昌 330006）

3. 南昌大學第一附屬醫院婦產科（南昌 330006）

腹水及低蛋白血癥是臨床常見癥狀之一，其病因主要有腫瘤性、結核性、肝源性等，而藥物性低蛋白血癥性腹水極為罕見。丙戊酸鈉作為傳統的抗癲癇藥物（anti epileptic drugs，AEDs），常見的不良反應有皮膚損害、肝損害、血小板及白細胞降低等，鮮有導致低蛋白血癥及腹水的病例。本文對南昌大學第一附屬醫院收治的一例丙戊酸鈉相關的頑固性低蛋白血癥性腹水病例進行報道，旨在提醒醫務人員丙戊酸鈉和低蛋白血癥及腹水之間可能存在的關聯。

1 臨床資料

患者，女，43歲，因反復腹脹3月余，加重半月由外院轉入。既往癲癇病史16年，一直口服丙戊酸鈉緩釋片（750 mg bid）抗癲癇治療，病情控制良好，G4P3。查體：蛙狀腹，軟，無壓痛，無反跳痛，移動性濁音陽性，聽診腸鳴音正常，專科查體無異常。入院腹水細胞學（-）。血常規：白細胞（2.85×109/L）、紅細胞（2.40×1012/L）、血紅蛋白（78 g/L）。血生化：總蛋白（57.1 g/L）、白蛋白（23.4 g/L）、腫瘤標志物（CA125: 174.20 U/mL），大小便常規大致正常，結核感染T細胞斑點試驗（T-spot）陰性。

因腹水原因不明、影像學提示惡性腫瘤，于入院第6天行腹腔鏡探查術，術中見雙側卵巢外觀正常，因大網膜與腹膜致密粘連，行大網膜活檢，術后病理示大網膜炎癥性病變。術后恢復欠佳，靜脈輸注人血白蛋白（10 g bid）糾正低蛋白血癥。入院第7天復查血常規及血生化，監測白細胞與白蛋白（圖1、圖2）。入院第8天患者訴胸悶氣憋，胸腔彩超提示雙側胸腔積液（左側深度7.7 cm，右側深度6.6 cm），心臟彩超提示少量心包積液。因患者有癲癇病史，長期口服丙戊酸鈉緩釋片，神經內科會診認為患者白細胞低，可能為藥物不良反應，囑監測丙戊酸鈉血液濃度，并換用左乙拉西坦（500 mg qd）控制癲癇，并繼續監測白細胞及白蛋白。

圖1 患者入院后白細胞變化情況Figure 1. Changes of white blood cells after admission

圖2 患者入院后白蛋白與總蛋白變化情況Figure 2. Changes of albumin and total protein after admission

因患者病情逐漸加重，腹水原因不明，持續輸注白蛋白后仍進行性下降，于入院第11天行多學科會診。結論如下：①患者持續低蛋白血癥，腹水原因不明，建議完善胸腹水常規生化及染色體和抗酸染色檢查，排除淋巴漏，可行核素掃描進一步檢查，并反復多次檢查胸腹水。②低蛋白血癥最常見原因考慮為肝硬化，但結合患者檢驗及全腹CT提示不支持肝硬化診斷，患者乙肝核心抗體陽性，但仍不能除外病毒性感染，建議完善高敏乙肝DNA檢驗進一步除外乙型肝炎，繼續完善其他類型病毒性肝炎鑒別診斷。③患者T-spot檢查陰性，考慮結核的可能性不大，其病情復雜，需考慮較少發生的真菌感染可能，建議進行胸腹水真菌培養。④患者平素無發熱、關節腫痛、皮疹、口腔潰瘍、光過敏、雷諾現象等，也無口干、眼干、牙齒片狀脫落等，檢查抗環瓜氨酸肽抗體陰性、抗核抗體（anti-nuclear antibody，ANA）核顆粒型陽性，ANA14項、伴抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）陰性，繼續完善核心磷脂抗體、抗β2糖蛋白1抗體、狼瘡抗凝物檢查排除免疫系統疾病。⑤患者外院全腹部CT提示有多發腫大淋巴結，建議復查全腹部CT（平掃+增強），可行PET-CT檢查進一步查找病因，進行網織紅細胞檢查、骨髓穿刺、骨髓活檢等排除血液系統疾病，進行下腔靜脈、門靜脈、肝靜脈彩超排除布-加綜合征。⑥患者長期服用丙戊酸鈉緩釋片（750 mg bid），其有致血常規三系減少等不良反應，但致腹水病例極罕見，丙戊酸鈉血藥濃度為99.51 ng/mL，屬于正常范圍，已改用左乙拉西坦，建議監測血常規及肝腎功能，密切觀察病情變化。

完善并執行多學科會診意見。胸水培養、胸水染色體、HBV-DNA均陰性，門靜脈、肝靜脈、下腔靜脈彩超均無異常。胸腔穿刺置管引流，繼續補充白蛋白，于入院第10天停用丙戊酸鈉緩釋片，改用左乙拉西坦，繼續監測血常規及白蛋白（圖1、圖2）。

改用左乙拉西坦后，患者病情較前逐漸好轉，腹水消失，于入院第21天出院。出院后2周復查：精神食欲可，彩超示右側附件區可見一大小約2.3 cm×1.8 cm無回聲區，邊清壁薄，左側附件區未見明顯異常回聲，腫瘤標志物（CA125：32.7 U/mL），血常規及血生化均正常范圍。本研究報告病例已獲患者及家屬知情同意。

2 討論

結合本例患者實際情況分析低蛋白血癥性腹水的常見原因[1-4]：①肝硬化，本例患者乙肝五項陰性，HBV-DNA陰性，CT未提示肝臟形態改變，故可排除。②結核性腹水，該患者李凡他試驗陽性，但血清及腹水T-spot以及結核菌素（PPD）均陰性，且患者無發熱，胸部CT無結核表現，可排除。③惡性腫瘤，患者腹水，CA125升高，全腹CT提示惡性腫瘤，后穹窿穿刺染色體檢（-），腹水細胞學（-），行腹腔鏡探查后仍無惡性證據，術中活檢病理示為炎癥性病變，多次送胸腹水亦無惡性證據，故不支持。④心源性腹水，患者ECG正常，心臟彩超提示少許心包積液，證據不充分。⑤腎源性腹水，患者無腎臟病史，尿蛋白陰性，腎功能及泌尿系彩超及CT均正常，可排除。⑥布-加綜合征，患者門靜脈、肝靜脈、下腔靜脈內均未見異常，可排除。⑦自身免疫性疾病，自身抗體檢查陰性，也不支持。

鑒于該患者病情復雜，結合癲癇病史，長期口服丙戊酸鈉16年，換用藥物后，腹水及低蛋白血癥明顯好轉，考慮該患者出現了口服丙戊酸鈉的罕見并發癥。AEDs是治療癲癇最重要和最基本的手段，可分為傳統AEDs和新型AEDs[5-7]。傳統AEDs藥物治療窗窄，易發生特異體質反應，如嚴重的皮膚損害、肝損害、血小板減少、再生障礙性貧血等[8-16]。丙戊酸鈉屬于傳統AEDs，其副作用有：①皮膚黏膜，包括皮疹、瘙癢、藥物超敏綜合征、中毒性表皮溶解壞死等，可能是由于丙戊酸鈉充當半抗原與內源性蛋白質結合形成半抗原-載體復合物，由位于淋巴結和其他組織中的主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）中的抗原呈遞細胞處理，從而刺激T細胞產生，引起臨床表現，或藥物直接和免疫受體結合刺激特定的T細胞，引起變態反應[12,17]。②神經系統，包括嗜睡、頭暈、共濟失調等[18]，機制是丙戊酸鈉抑制腺苷酸環化酶，阻礙環磷酸腺苷合成，引起頭暈、共濟失調等不良反應，此外，丙戊酸鈉降低體內 α-酮戊二酸含量，抑制肉堿的生成導致代謝紊亂[6,9,19]。③消化系統，惡心、嘔吐、腹瀉、肝功能異常等，可能與藥物在體內產生活性代謝產物有關，其代謝產物2-丙基-4-戊烯酸可抑制線粒體β氧化，引起肝細胞脂質沉積和空泡變性，誘導肝臟氧化應激物質增多和使谷胱甘肽耗竭，還使線粒體游離輔酶A和游離肉堿減少，影響糖異生、脂酸氧化和合成等代謝途徑而導致肝損傷[6,20-21]。④血液系統，包括血小板和白細胞減少等[22]，可能是因為丙戊酸鈉直接抑制造血系統，引起惡血質[6,23]，亦可能是丙戊酸鈉影響促凝和抗凝血因素，降低了凝血因子、纖維蛋白原的水平以及血小板計數，導致血液毒性[24-25]，同時丙戊酸鈉抑制血小板膜上的花生四烯酸轉化為前列腺素和血栓素，抑制血小板聚集，引起血液系統凝血功能障礙[26]。⑤其他，如體重改變、視覺異常等。

AEDs的不良反應經減量或停藥后可恢復，但對于治療窗較窄或具有非線性藥物代謝動力學特征的AEDs，如卡馬西平、丙戊酸鈉等，應注意監測血藥濃度，避免出現藥物過量或中毒。研究表明，不良反應發生率隨著濃度增加而上升[6,13,27]。該患者丙戊酸鈉濃度為99.51 ng/mL，而正常范圍為50～100 ng/mL。患者白細胞下降，頑固性低蛋白血癥，伴腹水，更換AEDs后，白細胞及白蛋白均逐漸恢復，故考慮該患者出現了丙戊酸鈉罕見并發癥。

綜上所述，本患者病情復雜，診斷困難，輔助檢查未見明顯陽性，常見的腹水病因已排除，腹腔鏡探查亦未能明確病因。結合病史，考慮該患者出現了丙戊酸鈉罕見并發癥，后續治療證實了該診斷。通過本病例提醒臨床醫師在使用丙戊酸鈉的過程中應監測血常規及肝腎功能情況，必要時行血藥濃度監測，盡量減少藥物不良反應的發生。