化療治療成人斯蒂爾病繼發巨噬細胞活化綜合征導致休克3例并文獻復習

肖文艷，華天鳳，鄭 瑤，李 惠，楊 旻

1. 安徽醫科大學第二附屬醫院重癥醫學二科（合肥 230601）

2. 安徽醫科大學第二附屬醫院心肺復蘇與危重病實驗室（合肥 230601）

噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH）通常分為原發性和繼發性兩類，第一類與遺傳因素有關，由于基因缺陷影響NK細胞、T細胞的功能，使機體天然免疫功能受損；第二類繼發于自身免疫性疾病或血液系統腫瘤，是一種獲得性疾病。繼發于風濕免疫性疾病的HLH稱為巨噬細胞活化綜合征（macrophage activation syndrome，MAS）[1]。大部分風濕性疾病都會繼發MAS，如成人斯蒂爾病（adult-onset Still's disease，AOSD）、系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）等。繼發MAS是自身免疫性疾病中一種少見但嚴重威脅生命的并發癥，其病死率高達30%～50%[2-4]。多項研究表明AOSD繼發MAS可導致血細胞減少及肝、腎、肺等多器官功能損害[3-4]，但鮮有出現危及生命的循環衰竭且常規抗休克治療無效的情況。本研究對3例AOSD繼發MAS導致休克患者的臨床資料進行報告，并復習相關文獻，旨在提高臨床對該類疾病的早期診斷與治療。

1 臨床資料

病例1，女，19歲，因發熱、皮疹伴關節腫痛10余天，急診入住我院感染科。入院時體溫達到 40.4℃，伴有雙腕、左踝、右膝關節腫痛及顏面、下肢充血性皮疹，同時伴有頜下、腋下、腘窩淋巴結腫大，肝臟觸及腫大。發病前有咽痛等上呼吸道感染病史，入院后予以阿奇霉素聯合更昔洛韋抗感染，同時完善血培養、骨髓活檢與培養、TORCH、EBV、CMV病毒核酸及風濕免疫指標等生化指標檢查。住院期間患者體溫呈弛張熱型，且皮疹反復。經討論患者符合Yamaguchi診斷標準和Fautrel診斷標準[5-6]，診斷AOSD明確，遵照指南給予甲潑尼龍（80 mg bid）控制病情。入院第13天患者出現血壓下降（BP 87/48 mmHg），心率增快（bmp 120～130次/min），意識模糊伴尿少，且出現嚴重的酸中毒、高乳酸血癥，轉入ICU后氣管插管行機械通氣，給予大劑量血管活性藥物維持血壓（去甲腎上腺素 1.2 ug·kg-1·min-1），同時予以連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）等器官支持，在積極補液抗休克的同時，加用美羅培南聯合萬古霉素及卡波芬凈抗感染治療。鑒于患者存在凝血功能異常及血小板減少、血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）顯著升高（31 504 ng/mL）、低纖維蛋白原血癥（0.9 g/L）的情況，全院多學科會診認為患者無明確的感染及腫瘤病灶，且目前診斷依據國際組織細胞協會的HLH-2004標準[7]，考慮AOSD繼發MAS。按照指南推薦予以甲潑尼龍（500 mg/d）、丙種球蛋白（20 g/d）以及聯合環孢素A（50 mg bid）治療，但患者循環功能未見改善，仍需大劑量血管活性藥物維持。入ICU第2天加用依托泊苷（100 mg/d）化療，第3天去甲腎上腺素由 1.2 μg·kg-1·min-1減至 0.02 μg·kg-1·min-1，SF由41 504 μg/L降至8 449 μg/L，不計血小板改良序貫器官功能評分（modified sequential organ failure assessment，mSOFA）由12分降至7分，序貫器官功能評分中血流動力學評分（hemodynamic SOFA，hdSOFA）由4分降至1分，乳酸提示患者循環指標較之前改善。患者入院第20天因化療后出現嚴重骨髓抑制繼發耐碳青霉烯肺炎克雷伯桿菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）感染，搶救無效死亡。

病例2，女，34歲，因發熱伴咳嗽1周、皮疹4天入住我院感染科。入院時體溫在38～39℃間波動，伴有咽痛、關節疼痛、軀干部紅色皮疹以及全身多處淋巴結腫大。入院后給予美羅培南聯合替考拉寧抗感染治療，但患者體溫仍升高，最高達40℃。進行血培養、骨髓細胞學、免疫分型及骨髓培養檢查，均為陰性結果。結合患者有發熱（體溫≥39℃）、咽痛、關節痛、皮疹、淋巴結腫大、脾臟增大、肝功能異常、類風濕因子和抗核體陰性、白細胞≥15×109/L、SF顯著增高（32 364 ng/L）、低纖維蛋白原血癥（1.1 g/L）的情況，風濕科專家根據相關診斷標準[5-7]，診斷患者為AOSD繼發MAS。入院第10天開始予以地塞米松（20 mg/d）、環孢素A（50 mg tid）等治療，入院第11天患者出現血壓下降（83/41 mmHg）伴心率增快（124次/min），血氣分析提示嚴重酸中毒及高乳酸血癥，轉入ICU進一步診治。入ICU后給予積極擴容補液、維持循環藥物去甲腎上腺素（ 0.4 μg·kg-1·min-1）等支持治療，在原有抗感染的基礎上加用氟康唑，同時予以地塞米松（20 mg bid）、環孢素A（50 mg bid）及丙種球蛋白（20 g/d）控制原發病，但患者仍高熱、血小板下降、纖維蛋白原下降、血脂增高、SF持續增高，上調并予以持續血管活性藥物去甲腎上腺素（0.8 μg·kg-1·min-1），分別在入ICU第1天、第3天加用依托泊苷（100 mg/d）控制病情。入ICU第2天患者體溫開始恢復正常，逐漸減停去甲腎上腺素，SF由32 364 μg/L降至 5 788 μg/L，不計血小板mSOFA評分由10分降至4分，hdSOFA評分由4分降至0分，三系水平及凝血功能較前穩定，炎癥指標、SF、肝功能等較之前均逐漸好轉，皮疹明顯減退，入ICU第4天調整激素為地塞米松（10 mg bid），繼續給予環孢素A（50 mg bid）維持治療。入ICU第7天患者生命體征平穩轉回風濕免疫科繼續治療。

病例3，男，27歲，因發熱1月余，由外院轉入我院。患者院外持續發熱＞2周，白細胞計數＞15×109/L，反復皮疹，有咽痛癥狀，肝功能異常，自身抗體陰性，院外反復抗感染治療無效，多次血培養、骨髓培養陰性，骨髓細胞學與活檢病理無血液系統病變，診斷AOSD。入院后患者再次出現高熱，最高39.7℃，雖給予美羅培南聯合替考拉寧抗感染治療，但患者仍出現皮疹加重，SF異常增高（54 224 ng/L），肝功能轉氨酶明顯增高，血脂增高，纖維蛋白原較之前下降，診斷考慮AOSD，予以地塞米松（30 mg bid）、環孢素A（50 mg tid）、丙種球蛋白（25 g/d）抑制炎癥。入院第3天突發心慌胸悶、嘔吐癥狀，伴血壓下降（69/52 mmHg），轉入ICU后患者很快出現氧飽和度進行性下降，予以氣管插管行機械通氣，大劑量血管活性藥物去甲腎上腺素（1.6 μg·kg-1·min-1）維持血壓，繼續予以美羅培南聯合替考拉寧及卡泊芬凈抗感染治療。因患者合并嚴重乳酸酸中毒，腎功能不全，予以持續CRRT改善內環境。相關指標診斷[5-7]符合AOSD繼發MAS。分別在入院第3天、第7天給予依托泊苷（100 mg/d）控制原發病。入院第4天患者體溫開始恢復正常，去甲腎上腺素逐漸減停，SF 由 48 117 μg/L 降至 9 530 μg/L，不計血小板mSOFA評分由10分降至2分，hdSOFA評分由4分降至0分。入院第6天患者出現明顯血小板減低，隨后三系降低、粒細胞缺乏、血小板嚴重低下，予以粒細胞刺激因子、血小板生成素刺激造血，輸血小板等對癥治療。入院第13天患者因化療后嚴重骨髓抑制繼發CRKP感染死亡。

2 討論

AOSD作為一種排他性診斷的自身免疫性疾病，其與MAS的關聯性近年才受到臨床關注。有研究報道12%～15%的AOSD患者會繼發MAS[8]，而繼發于風濕性疾病的MAS死亡率高達30%～50%。臨床上，MAS可以出現類似于膿毒癥休克和多器官功能障礙等多種危及生命的疾病狀態[9]，臨床特點主要表現為發熱、肝脾腫大、肝膽功能障礙、凝血障礙、2～3個細胞系的細胞減少、高SF血癥、低纖維蛋白原、甘油三酯升高和骨髓噬血細胞增多等[10-11]。盡管骨髓檢查中噬血細胞增多已被認為是MAS診斷的標準之一，但鑒于高達40%的HLH患者并未發現噬血細胞增多，因此僅依靠噬血細胞增多可能會延誤MAS的診斷和治療[12]。既往研究提示AOSD繼發MAS常見于初發AOSD的年輕患者，AOSD早期就可能繼發MAS，但由于MAS與AOSD活動期的臨床特征會出現重疊且目前缺乏相關診斷金標準，導致早期識別MAS較困難[4,13]。可通過關鍵的臨床特征和實驗室結果來綜合識別MAS，不能僅依賴于噬血細胞增多癥的存在，對MAS的早期診斷和及時管理可以改善臨床結果[14-15]。其臨床治療通常使用糖皮質激素、免疫制劑及丙種球蛋白[15-17]。HLH-2004標準推薦依托泊苷用于治療HLH[7]，近年來也有報道依托泊苷對MAS具有治療作用[14-15]。

截止至2020年10月，檢索萬方、知網等中文數據庫，尚未發現報告AOSD繼發MAS導致休克的臨床研究。檢索PubMed、Embase等英文數據庫僅發現一篇相關研究。2018年Cherruault等報道了一組與侵襲性血液惡性腫瘤相關的病例，17例患者中13例為非霍奇金淋巴瘤，2例為高白細胞急性髓系白血病，2例為人類皰疹病毒-8相關的多中心型Castleman病，上述患者在入院后均出現了急性循環衰竭，尤其在出現腫瘤溶解綜合征、HLH、壓迫性大塊腫瘤、肺部受累和彌散性血管內凝血等情況時需緊急化療，結果發現化療可使部分患者衰竭的器官功能迅速改善，特別是mSOFA評分顯著下降，但部分患者化療后出現多器官衰竭而迅速死亡[18]。他們提出這組血液系統惡性腫瘤患者在繼發HLH等情況下出現的循環衰竭類似于膿毒性休克，通過緊急化療可改善患者的休克狀態[18]。而本研究報道的3例AOSD繼發MAS患者同樣在入院后迅速出現急性循環衰竭，均使用了大劑量血管活性藥物，雖積極給予廣譜抗生素及液體復蘇等措施仍難以糾正休克，排除了感染性、出血性、過敏性和心源性等休克病因后，在常規治療（激素、免疫抑制劑）的基礎上給予依托泊苷緊急化療，發現化療后患者血管活性藥物劑量、mSOFA評分顯著下降，說明通過依托泊苷化療可迅速糾正患者的循環衰竭，這與Cherruault等報道相似[18]。不同的是，本研究中有2例患者化療后出現嚴重骨髓抑制，并繼發CRKP感染，最終導致死亡。CRKP的感染可能與早期廣譜抗生素，特別是碳青霉烯類抗生素的使用有關，故針對該類患者若考慮合并有MAS，那么早期抗感染策略可能需要調整。

多項研究認為由MAS/HLH引起的循環衰竭，可能的病理機制是網狀內皮系統/單核吞噬系統極度活化，巨噬細胞、腫瘤細胞和CD8+T細胞被異常激活，大量釋放如TNF-α、SF、IL-l、IL-6、IL-18和IFN-γ等細胞因子，形成細胞因子風暴[1-2,16-17]，導致全身多系統處于持續激活的炎癥狀態，進而引起毛細血管擴張及滲透性增加，有效循環血量不足，以及外周血管阻力下降，其病理生理學類似于膿毒性休克[19]，但其確切的病理機制仍有待研究。臨床上AOSD與MAS有許多相似之處，如均以高熱為主要臨床表現，均累及網狀內皮系統與單核巨噬系統，表現為肝、脾和淋巴結腫大，故早期診斷MAS具有一定難度[20]。有研究報告SF診斷MAS的特異度為97.1%，敏感度為98.0%[21]，其作為診斷MAS和評估預后的生物標志物，會隨著病情的好轉呈下降趨勢。本研究中3例患者診斷MAS時SF均顯著升高，而化療后SF水平較化療前明顯下降，休克狀態快速糾正。另有研究發現SF的增加也與IL-6、IL-18、IFN-γ和sCD163的增加以及IL-10/TNF-α比值的降低有關，且治療開始后的48小時內SF下降15%預示著良好結局[21]。此外，當出現器官功能損傷的臨床表現時，如腎功能不全、呼吸衰竭、休克和彌漫性血管內凝血，臨床醫生應警惕MAS的發生[4]。

綜上所述，繼發于血液系統腫瘤的HLH與風濕性疾病的MAS是一類預后嚴重不良的并發癥，病死率高。臨床上對一些血液系統腫瘤或風濕性疾病患者出現難以解釋的循環衰竭，特別是合并SF顯著升高時，往往提示可能存在HLH或MAS，而早期識別與及時治療管理可能會利于改善患者的預后，需引起臨床重視。