右美托咪定在晚期癌痛中的鎮痛作用及安全性評價

趙星，黃芳，蒲軍成

（南充市嘉陵區人民醫院麻醉科，四川 南充 637000）

0 引言

疼痛是癌癥患者最常見的臨床癥狀之一，據報道，晚期癌癥患者中有60%-80%存在慢性疼痛[1]，其中64%為中重度疼痛，嚴重影響患者的生活質量。因此，對于癌癥患者來說，控制疼痛是終末期關懷的最基本要求。根據“癌痛的三階梯療法”，晚期癌痛患者主要以阿片類鎮痛藥為主[2]。但是，阿片類鎮痛藥伴隨的劑量依賴性呼吸抑制、便秘、瘙癢、惡心嘔吐等副作用極大地影響其臨床應用。右美托咪定是高選擇性α2受體激動劑，不僅具有鎮靜、鎮痛作用，還有抑制交感、抗炎和臟器保護等作用[3-4]。起初，FDA批準將其應用于成人重癥監護病房短時間的鎮靜與鎮痛，但是隨著研究的不斷深入，右美托咪定早已屬于“規定之外”的藥物。研究表明，右美托咪定通過抑制疼痛相關炎癥因子、受體、酶的表達而發揮疼痛效應[5]。此外，右美托咪定還可緩解長期服用阿片類止痛藥后的痛覺過敏[6]?；谏鲜?，右美托咪定作為需長期使用阿片類藥物的晚期癌痛患者的輔助鎮痛藥物可能具有極高的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年1月至2021年1月南充市嘉陵區人民醫院就診的晚期癌痛患者40例，根據入院順序編號，按照隨機數字表法分為右美治療組和常規治療組，每組20例。所有納入研究的患者及其家屬均簽署知情同意書，且研究經醫院倫理委員會的同意。兩組患者的一般情況比較差異無統計學意義，P＞0.05（見表1）。病例納入標準：符合癌癥診斷標準，且喪失放、化療及手術治療機會者；VAS評分≥4分且年齡≥18歲；簽署知情同意書，自愿作為受試對象，接受本實驗方法治療。排除標準：合并有嚴重心腦血管、肝、腎疾病者；對右美托咪定以及阿片類鎮痛藥有嚴重過敏反應者；因病情需要改用其他治療方法者；拒絕抽血，不配合本實驗方法治療者。

1.2 材料及試劑

LDZ4-0.8型低速自動平衡離心機（北京醫用離心機廠），GNP-9080隔水式電熱恒溫培養箱（上海精宏實驗設備有限公司），TG-16W臺式高速離心機（湖南湘儀實驗室儀器有限公司）-80℃超低溫冰箱MDF-C8V(N)（日本三洋公司），愛普微電腦電動注藥泵（南通愛普科學儀器有限公司），愛普微電腦電動注藥泵配用液袋（南通愛普科學儀器有限公司），鹽酸右美托咪注定射液（江蘇恩華），舒芬太尼注射液（宜昌人福），鹽酸托烷司瓊注射液（河北信康），人P物質及皮質醇ELISA試劑盒（上海碧云天）。

1.3 方法

常規治療組患者給予單純舒芬太尼治療：舒芬太尼150μg+托烷司瓊20mg用0.9%氯化鈉注射液稀釋到300mL至愛普輸注泵，維持劑量為5-8mL/h根據疼痛程度調整；右美治療組患者使用右美托咪定輔助治療：右美托咪定400μg+舒芬太尼150μg+托烷司瓊20mg用0.9%氯化鈉注射液稀釋到300mL至愛普輸注泵，維持劑量為5-8mL/h根據疼痛程度調整。兩組患者的觀察周期均為7天，常規心電監護，使用過程中注意觀察注藥泵是否運行正常，動態監測心率、血壓及氧飽和度，如有不良反應出現，及時處理，必要時停用輸注泵。分組及藥物的配制均由同一護士完成，且該護士不參與到研究中，保證研究人員與患者雙盲。

1.4 觀察指標

觀察患者治療前1天（T0）、治療后3天(T1)、治療后7天(T2)的VAS、SAS評分，VAS評分采用長度為10 cm的標尺，標有10個刻度，兩端分別標為“0”和“10”，其中0代表不痛，10代表最劇烈的疼痛，囑患者在標尺上標出能代表自己疼痛程度所對應的位置，根據標出的位置給出評分；Zung焦慮自評量表進行SAS評分，評分結果： 50～59分為輕度焦慮、60～69分為中度焦慮、70分以上為重度焦慮。

在上述時間點清晨8點空腹狀態下，用促凝試管抽取患者的肘正中靜脈血2mL。4℃靜置30min待血液凝固后，放入高速離心機（4000轉/min,4-5min），提取上清液-80保存，按照ELISA試劑盒說明書檢測皮質醇（Cortisol, Cor）、P物質濃度。

1.5 統計學方法

使用 SPSS 19.0 統計軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數 ± 標準差（±s）表示，兩組比較采用獨立樣本的t檢驗，組內比較采用單因素方差分析，計數資料比較采用c2檢驗，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組晚期癌痛患者一般資料比較

兩組晚期癌痛患者性別、年齡、病種均差異無統計學意義，（P＞0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組晚期癌痛患者不同時間點VAS評分比較

兩組患者治療前T0時的VAS 評分差異無統計學意義（P＞0.05）；經治療后VAS 評分隨治療進展而降低，于治療后T1、T2時間點，VAS評分均明顯低于T0，差異有統計學意義（P＜0.05）； T1、T2時，右美治療組VAS評分均低于常規治療組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組晚期癌痛患者一般情況比較

表2 兩組晚期癌痛患者治療前后VAS評分比較(±s，分)

表2 兩組晚期癌痛患者治療前后VAS評分比較(±s，分)

注：與常規治療組比較， *P＜0.05；與同組T0比較， # P＜0.05。

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2.3 兩組晚期癌痛患者治療前后焦慮程度比較

兩組患者治療前T0時的SAS評分差異無統計學意義（P＞0.05）；經治療后SAS 評分隨治療進展而降低，于治療后T1、T2時間點，SAS評分均明顯低于T0，差異有統計學意義（P＜0.05）；T1、T2時，右美治療組SAS評分均低于常規治療組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組晚期癌痛患者治療前后SAS評分比較(±s，分)

表3 兩組晚期癌痛患者治療前后SAS評分比較(±s，分)

注：與常規治療組比較， *P＜0.05；與同組T0比較，#P＜0.05。

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2.4 兩組晚期癌痛患者治療后藥物相關不良反應

在整個治療過程中，常規治療組8例出現惡心嘔吐，5例出現便秘，1例呼吸抑制（需要吸氧），1例心率低于50次；右美治療組惡心嘔吐3例，便秘2例，3例心率低于50次（阿托品可糾正）；兩組患者動態檢測血壓，平均動脈壓均大于60mmHg。見表4。

表4 兩組晚期癌痛患者治療后藥物不良反應（例）

2.5 兩組晚期癌痛患者治療前后外周血皮質醇的比較

兩組患者治療前T0時的外周血皮質醇差異無統計學意義（P＞0.05）；經治療后皮質醇濃度降低，于治療后T1、T2時間點，外周血皮質醇均明顯低于T0，差異有統計學意義（P＜0.05）； T1、T2時，右美治療組外周血皮質醇均低于常規治療組，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖1。

圖1 兩組皮質醇濃度變化

2.6 兩組晚期癌痛患者治療前后外周血P物質的比較

兩組患者治療前T0時的外周血P物質差異無統計學意義（P＞0.05）；經治療后P物質濃度降低，于治療后T1、T2時間點，外周血P物質均明顯低于T0，差異有統計學意義（P＜0.05）； T1、T2時，右美治療組外周血P物質均低于常規治療組，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖2。

圖2 兩組P物質濃度變化

3 討論

晚期癌癥患者在入院治療前大多受到中重度疼痛的折磨，同時患者還要承受巨大的經濟壓力和心理壓力，因此患者多合并有失眠焦慮甚至抑郁等不良心境。然而，不良心理的存在反過來又加重了患者對于疼痛的感知及體驗。因此，疼痛和不良心境形成惡性循環，嚴重影響晚期癌痛患者的生存質量[7]。目前，根據癌痛的治療原則，晚期癌痛主要以阿片類藥物治療為主。但是阿片類在使用過程中不可避免會出現惡心嘔吐、便秘瘙癢等副作用，如果劑量過大還會出現呼吸抑制，甚至危及生命[8]。此外，長期服用阿片類藥物進行治療，患者不僅對藥物的耐受性增加，而且還會產生阿片所致的痛覺過敏，一旦停藥，疼痛更加劇烈[9]。因此，在治療前對晚期癌癥患者分別作VAS、SAS評分以評價其疼痛和焦慮程度，與預期相符，患者大多數屬于重度疼痛和重度焦慮的水平，生存質量極差。

作為高選擇性的受體激動劑，右美托咪定作用于藍斑處受體，可產生良好的鎮靜作用[10]。此外，右美托咪定的鎮靜效果好且安全，它誘導的睡眠模式接近于正常的生理睡眠模式，促進3期非快動眼睡眠時程，不會造成藥物相關認知功能障礙[11]。本試驗中，有關睡眠質量的評價，包含在SAS評分當中，右美治療組患者自訴睡眠質量得到明顯改善，并且顯著優于常規治療組。對于右美托咪定抗焦慮的機制目前仍在研究當中，但可以肯定的是，右美托咪定能夠抑制交感神經系統的活性，而交感神經緊張性增加與焦慮、抑郁密切聯系[12]。兩組患者在實施鎮痛治療后，SAS評分明顯降低，焦慮的心理問題得到明顯改善，提示晚期癌痛患者的焦慮與疼痛具有顯著關聯性。此外，右美治療組的焦慮改善程度更優。其潛在機制可能從以下三方面進行解釋：①右美托咪定本身具有鎮痛作用、或者與其他止痛藥產生協同作用，增強鎮痛效應；②右美托咪定輔助治療可以減少阿片類藥的需求量，從而降低相關副作用，患者舒適度增加；③右美托咪定本身的抗焦慮作用[13-14]。

為了增加研究的可靠性，我們抽取外周血檢測血清中P物質和皮質醇的濃度變化，作為評價治療效果的客觀指標。眾所周知，P物質是最常見的疼痛遞質，主要由傳遞痛覺的神經末梢釋放，作為興奮性神經遞質，使下一級神經元興奮性增強，從而導致疼痛信號在傳遞過程中被放大[15]。因此，體內P物質的水平可客觀反映疼痛的嚴重程度。研究表明，皮質醇不僅是調節機體糖代謝的重要激素，也是反映機體應激的一個較敏感指標[16]。在疼痛和焦慮時，機體處于強烈的應激狀態，因此兩組患者在治療前皮質醇均處于高水平狀態。經過治療后，右美治療組P物質及皮質醇顯著低于常規治療組，客觀提示右美托咪定輔助治療癌痛效果更優。

綜上所述，右美托咪定作為輔助藥物用于晚期癌痛患者的治療，可以顯著改善其疼痛及焦慮程度，同時降低外周血P物質和皮質醇水平，同時減少不良反應的發生，給晚期癌痛患者帶來更加滿意的生存質量。但由于該研究樣本量較小并且缺乏長期隨訪，因此需要更深入的研究進行驗證。