青刺尖所含化學成分抗腫瘤作用可行性分析

夏海梅　趙遠　張菊

摘要：青刺尖為滇西北特色生物資源，臨床用藥歷史悠久，天然綠色、健康。目前，對青刺尖的化學成分研究較為全面，但青刺尖應用于抗腫瘤方面的研究鮮有報道。通過對青刺尖所含化學成分抗腫瘤作用可行性進行分析，為相關領域研究者提供研究思路。

關鍵詞：青刺尖;化學成分;腫瘤;可行性

中圖分類號：R285.5?? 文獻標志碼：A?? 文章編號：1007-2349（2021）10-0089-04

在惡性腫瘤的發病率和死亡率不斷提高的今天，早期防治成為改善腫瘤發病率高、死亡率高的重要手段。中醫藥具有安全有效、副作用小、價格低廉、劑型靈活、患者依從性好、可長期服用等優點，將其應用于腫瘤防治，既可以降低腫瘤發病率，提高某些化療療效，改善患者生存質量，又可以減輕放療、化療毒副作用。目前，單味中藥及有效成分用于治療腫瘤的研究屢見報道[1～4]，但青刺尖防治腫瘤的相關研究及文獻鮮有報道。

青刺尖（Prinsepia utilis Royle），又稱扁核木，薔薇科扁核木屬植物，當年生嫩尖及葉（下同）經烘炒、揉捻和干燥等工藝制作而成，為云南少數民族常用藥[5]，又稱青刺尖茶。青刺尖始載于《滇南本草》[6]，其曰：“性散寒，味苦。攻一切瘡毒癰疽，有膿出頭，無膿立消;散結核，嚼細用酒服”，其根、莖、葉、果實均可入藥，嫩葉水煎用于治療咽喉炎、發熱、牙痛、外痔出血、瘡癰腫等。我省納西族、白族、彝族、摩梭族等少數民族中已有上千年的應用歷史。青刺尖《云南天然藥物圖鑒》[7]記載性味，苦、辛、涼，在《貴州中草藥》、《中藥大辭典》、《云南民族藥志》中也有記載。

從青刺尖中分離鑒定出了黃酮類、三萜類、木質素類、甾體類等化學成分。有學者[8]從扁核木植物中分離出黃酮類成分15個，確定化學成分10個，其主要含量高低排序：圣草酚、山奈酚、槲皮素、（+）-兒茶素。目前從扁核木屬植物中分離鑒定出的三萜類化合物主要有約20個，主要為齊墩果烷型和烏蘇烷型。管斌[9]從青刺尖莖葉中分離鑒定三萜類化合物：2α-O-反-對-羥基桂皮酰烏蘇酸、2α-O-順-對羥基桂皮酰烏蘇酸、3-O-順-對-香豆?；R斯里酸、3-O-反-對-香豆?；R斯里酸、齊墩果酸（OA）、熊果酸（UA）等。其中熊果酸含量最高。

青刺尖作為民間常用藥，在傳統民族用藥歷史中尚未提及在抗腫瘤方面的臨床應用，查閱文獻，其應用于抗腫瘤的研究報道較少，本文聚焦青刺尖所含化學成分（主要為三萜類化合物及黃酮類化合物），分析青刺尖在抗腫瘤方面潛在的藥用價值，對于傳統民族藥的進一步開發及天然抗腫瘤藥物的研發有重要意義。

1 三萜類成分

1.1 免疫抑制活性 實體腫瘤局部微環境的免疫狀態與實體腫瘤患者治療有效率密切相關，免疫檢查點阻斷劑（anti-PD-1和anti-CTLA4）和嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）回輸療法均屬于通過增強患者抗腫瘤免疫應答反應從而抑制腫瘤的生長[10]。胡君一等[11]對青刺尖中三萜類化合物進行淋巴細胞轉化的免疫抑制活性試驗，發現齊墩果酸、烏蘇酸、2α-羥基烏蘇酸、2α-齊墩果酸和坡模酸均具有較強的免疫抑制活性，其免疫抑制活性的強度與地塞米松相當。

1.2 抗腫瘤活性 天然五環三萜類化合物具有廣泛的抗腫瘤活性。用MTT法篩選青刺尖（莖葉）中具有腫瘤抑制活性的單體化合物，結果顯示青刺尖所含三萜類化合物中3-O-順-對-香豆?；R斯里酸和3-O-反-對-香豆?；R斯里酸對人肺腺癌細胞（A549）、人腸癌細胞（HCT116）、人乳腺癌細胞（MDA-MB-231）、人白血病細胞（CCRF-CEM）均表現出顯著的抑制活性，半抑制濃度（IC50：9.7，10.2，15.3，3.7;7.1，2.8，12.4，4.3um）;其所含的所有三萜類化合物對人白血病細胞（CCRF-CEM）顯示出顯著的抑制活性，半抑制濃度（IC50：2.6-17.8um）[9]。

1.2.1 齊墩果酸 有文獻提示[12]，經體外腫瘤細胞增殖活性篩選、腫瘤微球體形成活性篩選，發現兩個齊墩果酸（OA）先導化合物具有體外抑制腫瘤的活性，并且能清除癌癥干細胞，選用小鼠荷瘤模型進行評價，有體內抑制多種腫瘤增殖的效果。OA及其衍生物對肝癌、乳腺癌、直腸癌等多種癌癥都有很好的治療作用，且OA及其衍生物在治療腫瘤方面具有廣譜抗瘤、不良反應小、安全性高、無耐藥性等優點[13]。有學者發現，齊墩果酸能夠通過調控NF-κB/PRL-3信號通路來抑制人卵巢癌細胞SKOV3的增殖、侵襲、轉移[14]。實驗發現，齊墩果酸以濃度依賴性抑制結腸癌細胞HCT116和CT26的增殖，誘導細胞凋亡，并將細胞周期阻滯在G0/G1和G2/M期，傾向于誘導自噬凋亡[15]。

1.2.2 熊果酸 熊果酸可有效抑制腫瘤細胞增殖、增強藥物毒性、誘導腫瘤自噬及凋亡、抗侵襲和轉移、腫瘤藥物增敏、逆轉腫瘤細胞對化療藥物耐藥等[16]。文獻研究發現，熊果酸可抑制乳腺癌細胞MCF-7的生長能力[17]，可能通過調節LC3Ⅱ/Ⅰ、Beclin-1及p62蛋白表達誘導細胞發生自噬，抑制A549細胞的增殖[18]，可能參與調控PI3K/AKT/mTOR信號通路相關蛋白表達，誘導自噬促進胃癌細胞MGC-803凋亡[19]，誘導卵巢癌細胞SKOV3凋亡[20]。

1.2.3 馬斯里酸 馬斯里酸（Maslinic acid，MA）是一種天然三萜化合物，近年，因其具有良好的抗癌活性引起關注。有研究提示，多西他賽（DOC）和MA的聯合應用可能有助于克服三陰性乳腺癌（TNBC）治療中DOC的耐藥性[21]。MA可以引發A2780（人類卵巢癌細胞）細胞凋亡[22]。MA治療導致U266細胞hTERT、BCL-XL表達下調，BAX上調，可誘導U266多發性骨髓瘤細胞凋亡[23]。

1.2.4 烏蘇酸 2α-O-反-對-羥基桂皮酰烏蘇酸、2α-O-順-對羥基桂皮酰烏蘇酸屬烏蘇烷三萜類化合物。研究發現[9]，桂皮酰基的引入，有利于增強細胞毒活性，取代在2位能提高對腫瘤細胞 HCT116 和 MDA-MB-231 的抑制活性。研究提示[24]，烏蘇烷三萜類化合物3β，19α-二羥基烏蘇-12-烯-23，28-二羧酸（Rotundioic acid，RA），可抑制K562細胞增殖并促進其凋亡，抑制MDR1的轉錄和翻譯水平，最終逆轉白血病細胞多藥耐藥作用。烏蘇酸聯用吉西他濱，可協同增強抑制胰腺癌PANC-1細胞的增殖和遷移以及促凋亡作用[25]。

2 黃酮類化合物

2.1 圣草酚 目前，對圣草酚抗腫瘤方面的研究非常有限，研究發現，400μmol/L的圣草酚作用48h能顯著地降低肝癌細胞HepG2細胞活力[26]，可通過ROS介導的線粒體途徑誘導HepG2細胞的凋亡，有治療肝癌的潛在能力[27]。

2.2 山奈酚 山奈酚能夠抑制多種腫瘤細胞的細胞周期，誘導腫瘤細胞凋亡從而抑制腫瘤細胞/組織的侵襲及轉移。用濃度>100μmol/L山奈酚處理，可顯著提高胃癌細胞中P53基因和P53蛋白的表達水平，并抑制PARP1基因和蛋白的表達，有效的促進胃癌細胞凋亡的發生[28];山奈酚可促進人炎性乳腺癌SUM190細胞株凋亡[29];誘導三陰性乳腺癌細胞MDA-MB-231中乳腺癌耐藥蛋白的表達并下調抗腫瘤藥物對MDA-MB-231細胞的殺傷作用[30];誘導膠質瘤U251細胞細胞周期停滯于G2/M期，抑制其增殖，并促進凋亡[31];抑制ERRα降低非小細胞肺癌A549細胞侵襲和遷移能力，并抑制其EMT[32]。

2.3 槲皮素 槲皮素具有抗癌活性。槲皮素標記的金屬有機框架放療聯合阿霉素對宮頸癌HeLa細胞的抑制作用更顯著，聯合處理上調凋亡蛋白Caspase-3，下調HIF-1α蛋白表達進而產生更強的抗腫瘤作用[33]。槲皮素可抑制乳腺癌MCF-7細胞的增殖，并阻斷MCF-7細胞遷移[34];與si-FSCN1聯合可協同抑制MKN45細胞增殖、侵襲并促進細胞凋亡[35];對肝癌HepG2細胞具有生長抑制作用，并通過抑制己糖激酶的表達來促進細胞凋亡[36];能通過多條信號途徑促進白血病NB4細胞發生凋亡，發揮較強的抗白血病效應[37]。實驗研究槲皮素抑制腫瘤細胞生長并誘導細胞凋亡的機制，發現可能是通過促進細胞內G4形成序列形成穩定G4結構并抑制G4解旋酶對其解旋，引起受G4調控的腫瘤相關基因表達降低[38]。

3 資源豐富，藥食兼用

云南地區主要分布于麗江市、迪慶州等，為云南省滇西北特色生物資源，現有野生林和人工栽培林，且因退耕還林、特色經濟基地開發等，野生資源充足。市場價格約300元/kg，經濟實惠，可大大減輕腫瘤患者服藥的經濟負擔。測定新鮮青刺尖及其腌制品中水解氨基酸總量，分別為5.35%、3.81%，且均含有17種氨基酸，其中必需和半必需氨基酸有12種，提示青刺尖氨基酸含量豐富且種類齊全，是一種天然綠色、營養健康的食品[39]。

4 小結

腫瘤是臨床常見疾病，其病情復雜，治療難度大，病死率高、術后預后不佳。目前的西醫治療手段主要包括：一般支持治療、對癥治療外科手術治療、介入治療、化學藥物療法、放射治療、生物療法、基因治療。中醫中藥在治療腫瘤上也取得了一定成效，中醫講求調整陰陽、治病求本的原則，著眼于改善臨床癥狀，緩解患者痛苦，延長生存期等方面。有研究數據顯示，中醫治療惡性癌癥病人的存活時間平均約21個月，而西醫治療存活時間為約14個月，中醫治療癌癥病人存活時間比西醫治療延長約7個月。

結合青刺尖的豐富資源、用藥歷史以及所含化學成分的抗腫瘤作用，青刺尖在抑制腫瘤細胞增殖、增強藥物毒性、誘導腫瘤自噬及凋亡、抗侵襲和轉移、腫瘤藥物增敏、逆轉腫瘤細胞對化療藥物耐藥等方面具有巨大潛力，不應局限于傳統民族用藥，將其應用于腫瘤防治具有可行性，值得深入開發研究，為開發新型抗腫瘤藥物提供更多可能性。

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（收稿日期：2021-07-29）