系統免疫炎癥指數聯合糖類抗原199在膽囊癌預后評估中的作用

任國亮，李連生，蘇 偉，豐 帆

腫瘤年報數據顯示，2018年全球新增惡性腫瘤約1810萬，新增死亡病例960萬，其中中國地區惡性腫瘤新發、死亡病例分別為380萬、230萬，均居全球首位[1]。膽囊癌是消化系統常見的惡性腫瘤之一，約占所有腫瘤的1%，也是膽道系統最常見、侵襲性最強的惡性腫瘤[2]。由于發病隱匿，膽囊癌的早期癥狀缺乏特異性，早期診治率較低，多數患者確診時已屬于中晚期，預后較差。據調查顯示，膽囊癌患者中，能行根治性手術者占22%～38%，多數患者不得不行姑息性手術或采用其他方案治療，5年生存率較低[3]。近年來，雖然隨著化療藥物的更新、新輔助放化療的應用、免疫及靶向治療的進步，膽囊癌患者術后生存期雖有一定延長，但尚不滿意，尤其是進展性晚期膽囊癌患者[4-5]。早期預測膽囊癌患者預后狀況，并及時采取個體化治療策略對患者預后的改善至關重要。糖類抗原199(CA199)是常用的腫瘤標志物，在乳腺癌、胃癌、結直腸癌、胰腺癌等腫瘤的早期診斷與預后評估中具有一定價值[6-9]。有研究顯示，CA199≥40 U/ml是膽囊癌患者預后不良的獨立危險因素，但其敏感度不高(約70%)，單獨應用受限[10]。隨著研究的不斷深入，免疫炎癥反應在腫瘤進展中的作用逐漸引起學者的關注。系統免疫炎癥指數(SII)能綜合反映炎癥-免疫狀況，在肺癌、腎細胞癌、結直腸癌等多種腫瘤的預后評估中有較高的應用價值[11-13]，但其能否預測膽囊癌患者預后尚不清楚。本研究旨在探討術前SII聯合CA199在膽囊癌患者預后評估中的作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性收集并分析2006年5月—2020年2月我院手術治療278例膽囊癌的臨床資料。其中男172例，女106例；年齡(60.23±9.80)歲；分化程度：中高分化119例，低分化159例；臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期86例，Ⅲ～Ⅳ期192例。①納入標準：均行手術切除治療，且經組織病理證實為原發性膽囊癌；術前未進行其他治療；術后治療按照《膽囊癌診斷和治療指南(2019版)》[14]。②排除標準：合并其他腫瘤者；有血液系統疾病、慢性或急性感染性疾病者；長期使用免疫抑制劑者；術后失訪，預后信息不完整者。

1.2方法

1.2.1基線資料收集：通過電子病歷系統收集患者基線資料，包括一般資料(年齡、性別、手術方式等)、血清學(血常規、肝腎功能、腫瘤標志物等)、腫瘤特征(腫瘤直徑、分化程度、臨床分期、淋巴結轉移情況等)。其中SII=中性粒細胞計數×血小板計數/淋巴細胞計數；臨床分期的判定依據美國癌癥聯合委員會發布的第8版標準；分化程度依據組織病理結果判定。

1.2.2隨訪：手術治療后采用門診、電話或再入院的形式對患者進行隨訪，每3個月隨訪1次。隨訪時間為1～60個月，末次隨訪時間為2020年12月31日。記錄患者生存情況，并依據患者末次隨訪時的生存情況分為存活組42例(15.11%)和死亡組236例(84.89%)。

1.3統計學方法 應用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析。計數資料以率(%)表示，比較采用χ2檢驗；Kaplan-Meier法繪制生存曲線；多因素Cox回歸分析膽囊癌患者死亡的危險因素；受試者工作特征(ROC)曲線分析SII、CA199預測膽囊癌患者死亡的效能。α=0.05為檢驗水準。

2 結果

2.1術前SII、CA199預測膽囊癌患者死亡的ROC曲線分析 CA199預測膽囊癌患者死亡的曲線下面積(AUC)為0.721(95%CI：0.641，0.802；P<0.001)，敏感度為64.14%，特異度為78.57%，最佳截斷值為116.25 U/ml。SII預測膽囊癌患者死亡的AUC為0.805(95%CI：0.740，0.871；P<0.001)，敏感度為78.39%，特異度為76.19%，最佳截斷值為635.38。SII聯合CA199預測膽囊癌患者死亡的AUC為0.875(95%CI：0.821，0.930；P<0.001)，敏感度為85.59%，特異度為80.95%。SII聯合CA199預測膽囊癌患者死亡的AUC高于SII或CA199單獨預測，且SII高于CA199(P<0.05)。見圖1。

2.2單因素分析 死亡組行姑息手術、SII>635.38、癌胚抗原(CEA)>9.78 ng/ml、CA125>92.56 U/ml、CA199>116.25 U/ml、低分化、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結轉移比例高于存活組(P<0.05，P<0.01)。兩組年齡、性別、總膽紅素、血肌酐、腫瘤直徑比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 影響膽囊癌患者死亡的單因素分析(例)

2.3多因素Cox回歸分析 以單因素分析中差異有統計學意義的指標為自變量，末次隨訪時生存狀況為因變量進行多因素Cox回歸分析，結果顯示姑息手術、SII>635.38、CA199>116.25 U/ml、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結轉移是膽囊癌患者死亡的獨立危險因素(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 影響膽囊癌患者死亡的多因素Cox回歸分析

2.4不同SII及CA199水平膽囊癌患者的預后分析 Kaplan-Meier生存曲線顯示，SII高表達組(>635.38)、CA199高表達組(>116.25 U/ml)的5年生存率分別為11.32%(24/212)、11.29%(21/186)，SII低表達組(≤635.38)和CA199低表達組(≤116.25 U/ml)分別為27.27%(18/66)和22.83%(21/92)。SII高表達組和CA199高表達組的5年生存率分別低于SII低表達組和CA199低表達組(P<0.05)。見圖2。

3 討論

膽囊癌早期診治率低，病情進展迅速，腫瘤細胞極易發生遠處轉移，患者預后較差[15]。國外學者Ostwal等[3]研究顯示，膽囊癌患者預后較差，在現有醫療條件下，及時采用標準方案治療的患者，其5年生存率為2.7%～20.1%。鮑建亨等[16]對90例膽囊癌患者隨訪顯示，其1年生存率為68.9%、3年生存率為23.1%、5年生存率僅為10.7%。溫志堅等[17]對386例手術治療的膽囊癌患者進行回顧性分析，發現其1、3、5年生存率分別為51.8%、25.2%、16.8%。本研究中，膽囊癌患者5年生存率為15.11%，符合上述報道范圍，且與姚晶等[18]的報道結果相近。不同研究間膽囊癌患者預后存在差異的原因：①入組患者的基礎狀況、治療策略不同；②樣本量存在差異，檢驗效能不同；③不同的地區，醫療水平存在一定差異，導致患者預后不盡相同。由此可知，膽囊癌患者預后情況仍很嚴峻，亟待改善。

早期診治、及時對預后情況進行評估，對改善膽囊癌患者的預后至關重要[19]。CA199為黏液性蛋白，正常人血液中含量極低，其作為常用的腫瘤標志物，在多種腫瘤的早期診斷及預后評估中發揮重要作用。張陽和楊清堂[20]研究結果顯示，CA125、CA199聯合CEA診斷膽囊癌的敏感度為93.33%。李曉潔等[21]研究發現，CA199>120.11 U/ml是肝內膽管細胞癌預后不良的獨立危險因素。劉利民[22]在膽囊癌的研究中亦得出類似的結果，與術前CA199低表達組比較，CA199高表達組更易出現不良預后，生存期縮短的風險增加12.7%。以上研究結果均提示，CA199在一定程度上能夠預測膽囊癌預后，但其也存在局限性，如單獨用于膽囊癌早期診斷及預后評估的敏感度均較低。CA199為Lewis相關抗原的組成成分，部分人群缺乏此基因表達，此類膽囊癌患者檢測CA199時為假陰性[20]；另外，在部分良性疾病如肝實質損傷、梗阻性疾病中CA199也可升高，導致假陽性結果[23]。本研究結果顯示，CA199升高是膽囊癌患者死亡的獨立危險因素，且CA199預測膽囊癌患者死亡的AUC為0.721，提示其預測價值中等，單獨應用受限，符合上述報道結果。

隨著研究的不斷深入，發現腫瘤的進展與侵襲不僅取決于腫瘤細胞的特性，也與腫瘤微環境關系密切。炎癥細胞是腫瘤微環境的組成部分，其分泌的細胞因子如腫瘤壞死因子-α、血管內皮生長因子等不僅能促進新生血管的生成，而且能調節腫瘤細胞的增殖、侵襲活性，并影響腫瘤細胞的凋亡[24-25]。SII可綜合反映免疫功能和炎癥反應情況，其升高提示血小板及中性粒細胞增多，而淋巴細胞減少，機體處于炎癥反應增強，免疫功能較弱的狀態。中性粒細胞增多促進腫瘤發生及發展的機制：①中性粒細胞增多能釋放更多的氧自由基，導致細胞DNA被破壞，抑癌基因失活，癌基因被激活，從而促進腫瘤的發生[26]；②通過多種途徑，如HMGB1/RAGE/IL-8軸增強腫瘤細胞的侵襲能力，促進腫瘤轉移[27]；③抑制T細胞活化，不利于機體免疫系統清除腫瘤細胞。血栓形成是腫瘤進展的重要機制，血小板增多一方面能增加血液的黏性，引起循環腫瘤細胞的邊集化，進而穿透基底膜發生遠處轉移；另一方面，血小板增多會釋放趨化因子和多種蛋白水解酶，增強腫瘤細胞的侵襲性[28]。淋巴細胞數目減少提示免疫監視功能降低，利于腫瘤的生長及侵襲。

SII在腫瘤患者預后評估中的作用，已得到廣泛證實。在食管癌中，SII高表達組(≥686.9)預后不良的風險是SII低表達組的2.615倍[29]。SII高表達(≥570.5)是胃癌患者預后不良的獨立危險因素[30]。還有meta分析顯示，SII升高與胰腺癌患者的總生存期縮短有關[31]。在膽囊癌相關研究中，SII高表達組(>510.42)的1、3、5年生存率分別為27.9%、12.0%、9.6%，顯著低于SII低表達組的65.7%、39.6%、30.2%[32]。本研究結果顯示，SII高表達組(>635.38)的5年生存率低于SII低表達組，進一步多因素Cox回歸分析在校正其他影響因素后顯示，SII>635.38是膽囊癌患者死亡的獨立危險因素，與上述報道相符。

本研究ROC曲線分析顯示，SII預測膽囊癌患者死亡的AUC高于CA199，SII聯合CA199預測的AUC最高，且敏感度和特異度均較高。提示SII對膽囊癌患者死亡的預測價值高于CA199，且二者聯合的預測價值最高，可用于早期預測膽囊癌患者的死亡風險。

綜上所述，術前SII、CA199升高是膽囊癌患者死亡的獨立危險因素，二者聯合檢測對預測膽囊癌患者死亡具有較高的敏感度和特異度。本研究局限性為單中心、樣本量小，且為回顧性分析，檢驗效能受限；此外，SII的臨界值在臨床工作中的實際意義，尚需進一步研究證實。