1例異基因造血干細胞移植并發非液化莫拉菌血流感染病例的臨床藥學實踐

吳石威，寧麗娟，郭小蘭，李偉，劉湘*（. 湘潭市中心醫院藥學部，湖南 湘潭 400；. 中國科學技術大學附屬第一醫院藥劑科，合肥 3006）

異基因造血干細胞移植（allogenic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）目前已成為各種血液、腫瘤和先天性疾病的重要治療方法[1]。感染是allo-HSCT后發病率和死亡率上升的最常見和最重要的原因[2-3]，據報道，13%～60%接受造血干細胞移植的患者發生血流感染，病死率達12%～42%[4]。感染的病因復雜，主要與中性粒細胞減少、黏膜炎、導管使用、骨髓清除、新免疫系統的重建、免疫抑制藥物的使用以及移植物抗宿主病（GVHD）等因素有關；且在正常情況下，只有30%～40%的中性粒細胞缺乏伴發熱可以獲得微生物學陽性結果[3，5]。因此，在整個allo-HSCT過程中，從預防到治療感染，合理、有效地使用抗菌藥物極其重要。目前，產β-內酰胺酶的非液化莫拉菌血流感染的報道極少[6]，本文新報道了1例罕見的行allo-HSCT并發非液化莫拉菌血流感染的病例，分析患者抗感染治療的全過程，探討臨床藥師為造血干細胞移植（HSCT）患者的感染治療提供藥學監護的切入點。

1 病例資料

患者，男，40歲，身高162 cm，體質量66.2 kg，體質指數（BMI）25.24 kg·m－2，2019年3月13日因“確診急性白血病（混合型）1年余，擬行非血緣臍血移植”入院。患者2017年7月10日體檢時發現血常規異常，診斷急性白血病（混合型），相繼接受多次化療，現疾病處于緩解狀態，術前檢查排除移植禁忌，因無合適同胞全合及非血緣供者，本次入院行allo-HSCT。既往無藥物過敏史。患者訴病程中惡心、嘔吐不適，精神一般，食欲較差，睡眠情況良好，大、小便正常，體質量無明顯變化。入院查體：體溫36.4℃，脈搏80 次·min－1，呼吸頻率20 次·min－1，血壓100/70 mmHg（1 mmHg＝133.2 Pa），神清，貧血貌，鞏膜未見明顯黃染，淺表淋巴結不大，雙肺呼吸音清，未及干濕性啰音，心律齊，未聞及病理性雜音，腹軟，肝脾肋下未觸及，四肢無浮腫。血常規：白細胞計數（WBC）6.11×109·L－1，中性粒細胞絕對值（NEU）4.30×109·L－1，中性粒細胞百分比（NEU%）70.4%；C反應蛋白（CRP）4.34 mg·L－1；降鈣素原（PCT）0.03μg·L－1；肝腎功能正常。

2 入住造血干細胞病房后預防和治療感染過程

患者入院第1日開始采用“氟達拉濱 50 mg d1～3＋白消安53.6 mg q6 h d2～4＋環磷酰胺3.8 g d5～6”方案進行強化清髓預處理，予水化和堿化尿液、護肝、護胃、止吐、預防神經系統毒性、預防肝靜脈閉塞病（VOD）等對癥處理，同時加用頭孢丙烯膠囊、氟康唑膠囊進行細菌、真菌感染的預防。入院第9日回輸異基因造血干細胞，予環孢素等免疫抑制藥物進行GVHD的防治，同時加用阿昔洛韋預防病毒感染。

移植后第8日患者出現發熱，最高38.4℃，復查血常規示嚴重粒細胞缺乏，PCT 0.95μg·L－1↑，CRP 119.00 mg·L－1↑，粒細胞缺乏伴感染不排除，遂停用頭孢丙烯，加用亞胺培南/西司他丁1 g q8 h ivgtt經驗性抗感染治療。

移植后第10日，患者仍有間斷發熱，最高38℃，危急值回報：血培養β-內酰胺酶陽性，非液化莫拉菌（微生物室未報告藥敏）；PCT 0.97μg·L－1↑，CRP 75.80 mg·L－1↑，仍較高，提示初始方案抗感染效果不佳，臨床藥師分析后，建議調整抗感染藥物，使用亞胺培南/西司他丁1 g q6 h ivgtt聯合硫酸依替米星注射液 200 mg qd ivgtt抗感染治療，醫師采納，患者體溫迅速恢復。

移植后第12日，患者體溫正常，復查CRP 41.60 mg·L－1↑，較前明顯下降，肝腎功能正常，當前抗感染治療有效，但查房時患者訴輸注亞胺培南/西司他丁后惡心、嘔吐較前明顯加重，臨床藥師考慮為藥物不良反應，建議換用美羅培南1 g q8 h ivgtt，此后患者未再訴此癥狀。

移植后第14日，患者再次出現發熱，最高37.8℃，伴一過性皮疹，面色潮紅，仍有惡心，無明顯咳嗽、咳痰、腹瀉癥狀，復查CRP 23.60 mg·L－1↑，PCT 0.15 μg·L－1，1，3-β-葡聚糖檢測（G試驗）＜3.84 pg·mL－1，半乳甘露聚糖（GM試驗）0.085 μg·L－1，巨細胞病毒核酸檢測、血培養均為陰性，藥師考慮植入前綜合征（PES）可能性大，建議加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉15 mg q12 h ivgtt治療，抗感染方案不調整。

移植后第16日，患者體溫正常，惡心較前好轉，無明顯皮疹，查粒細胞恢復可，CRP恢復正常，醫師停用美羅培南、依替米星，換用頭孢地嗪降階梯治療。移植后第22日，患者一般情況可，復查血常規示粒細胞明顯恢復，供者基因嵌合率檢測為100%，考慮粒系植入，感染控制可，遂轉出造血干細胞移植病房行下一階段治療。具體實驗室檢查指標見表1，抗感染用藥見表2。

表1 患者造血干細胞移植過程中主要實驗室檢查指標

表2 患者造血干細胞移植過程中抗感染藥物使用情況

3 討論

3.1 allo-HSCT抗菌藥物的預防使用分析

早期植入前階段感染發生的主要風險因素是中性粒細胞減少癥和黏膜損傷。中性粒細胞減少癥持續約5～7 d或15～30 d，這取決于預處理方案的類型，如強度降低的方案或骨髓清除的方案[3，7-8]。其中細菌是主要的病原體，而真菌病原體和單純皰疹病毒則較少發生。美國指南指出左氧氟沙星和環丙沙星具有相同的預防功效，在存在口腔黏膜炎的情況下左氧氟沙星可能是首選[9]。即使出現耐藥，使用喹諾酮預防仍然可獲得更大的臨床益處，且沒有證據表明會增加不良后果[10]。中國指南對于allo-HSCT患者建議預防感染，常見病原菌為革蘭氏陰性需氧菌如銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、草綠色鏈球菌等，可選擇氟喹諾酮類等藥物，不建議應用第三代頭孢菌素[11-12]。頭孢丙烯為第二代頭孢菌素，對銅綠假單胞菌無抗菌作用，患者亦無使用左氧氟沙星禁忌證，臨床藥師認為選用頭孢丙烯預防細菌感染欠妥，無證據支持，建議換用左氧氟沙星，臨床未采納建議。

此外，根據指南，allo-HSCT患者有使用氟康唑預防真菌感染，阿昔洛韋預防病毒感染指征[12]。

3.2 初始抗感染藥物的選擇

3月29日，患者出現發熱，最高38.4℃，嚴重粒細胞缺乏狀態，CRP較前明顯上升，根據指南，符合中性粒細胞缺乏伴發熱診斷，且患者存在惡心嘔吐的胃腸道癥狀，屬于危險度分層中的高危患者，存在耐藥細菌感染的危險因素（先前接觸過廣譜抗菌藥物、重癥疾病、院內感染、長期反復住院、留置重癥監護病房），初始經驗用藥必須是能覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭氏陰性菌的廣譜抗菌藥物，采取降階梯的治療策略[11]。高危患者首選哌拉西林/他唑巴坦4.5 g ivgtt q8～6 h或頭孢哌酮/舒巴坦2～3 g ivgtt q8 h或亞胺培南/西司他丁 0.5 g ivgtt q6 h（最大1 g q6 h）或美羅培南0.5～1 g ivgtt q8～6 h治療[12]。患者肝腎功能可，因此，在留取病原學培養標本后，臨床藥師與醫師討論后，初始經驗治療選用亞胺培南/西司他丁 1 g q8 h治療。

3.3 抗菌藥物的調整

3.3.1 非液化莫拉菌血流感染的治療 莫拉氏菌屬（Moraxella）歸屬奈瑟菌科，是分布在人體皮膚和黏膜表面的需氧革蘭氏陰性球桿菌，一般對青霉素均敏感，臨床上分離出這些菌株較少做藥敏試驗，治療應首選青霉素，但已有產內酰胺酶株的報道[13]。其中非液化莫拉菌為呼吸道黏膜定植菌群的一種，為條件致病菌，引起感染多發生于腫瘤及放化療等免疫功能低下的患者[6，13]。allo-HSCT受者由于移植前預處理，引起中性粒細胞減少癥和黏膜損傷，加之使用免疫藥物、GVHD等因素，導致患者免疫功能低下，從而由定植菌成為病原體，應引起移植治療團隊的重視[3，7]。

3月31日，患者仍有間斷發熱，PCT、CRP仍較高，提示初始經驗治療效果欠佳，危急值回報血培養結果提示為β-內酰胺酶陽性非液化莫拉菌，但由于缺少藥敏，臨床藥師推測β-內酰胺酶可能為超廣譜β-內酰胺酶。根據指南，對于中性粒細胞缺乏伴發熱的高危患者存在產β-內酰胺酶細菌感染時推薦使用碳青霉烯酶聯合氨基糖苷類進行治療[14]。遂建議調整亞胺培南/西司他丁劑量為1 g q6 h及聯合依替米星 200 mg qd治療，醫師采納，此后患者體溫迅速下降，復查CRP較前明顯降低。

值得注意的是，在allo-HSCT中發生非液化莫拉菌感染的報道極少，該病例提醒臨床需考慮一些非典型菌感染的可能性。

3.3.2 不良反應分析及藥物調整 4月2日，患者訴輸注亞胺培南/西司他丁后惡心嘔吐明顯加重。亞胺培南/西司他丁和美羅培南同屬于碳青霉烯類藥物，兩者抗菌譜、療效相當[15]。Horita等[16]在一項納入了10 872名患者使用抗假單胞菌β-內酰胺類藥物經驗性治療粒細胞缺乏伴發熱的薈萃分析中得到，在指南推薦的治療藥物中，亞胺培南的治愈率最高，全因死亡的可能性最低，但各種不良反應均更顯著。Peter[17]在對6308名患者使用美羅培南的安全性進行回顧性分析的結果顯示，美羅培南惡心、嘔吐不良反應的發生率（1.2%）低于亞胺培南/西司他丁（2.8%）。臨床藥師考慮該病例惡心嘔吐為亞胺培南/西司他丁引起的不良反應，建議換用美羅培南1 g q8 h抗感染，醫師采納，此后患者癥狀好轉。

3.3.3 植入前發熱應與PES鑒別 4月4日，患者體溫正常3 d后再次發熱，同時伴一過性皮疹，面色潮紅，復查血常規恢復中，CRP明顯下降，PCT正常，血培養、G試驗、GM試驗、巨細胞病毒核酸檢測均為陰性，考慮本次發熱為PES。PES指中性粒細胞植入前，部分患者出現非感染性發熱，非藥物所致的紅斑性皮疹、腹瀉和/或黃疸等臨床癥狀的統稱。其發病機制可能與細胞因子釋放、預處理方案、輸注的有核細胞數量等因素有關，目前缺少診斷金標準。對于表現為單純的發熱和皮疹的PES患者，可在嚴密監測下采用糖皮質激素治療[18]。該患者加用甲潑尼龍治療后發熱、皮疹、面紅等癥狀迅速好轉，抗菌藥物無需調整。

4月6日，患者體溫正常，感染指標轉歸，但粒系仍未達到植入標準（中性粒細胞值＞0.5×109·L－1），指南指出，抗菌藥物的療程一般可用于整個粒細胞缺乏期間，直至達到植入標準[11-12]。此時停用美羅培南、依替米星，考慮頭孢地嗪對β-內酰胺酶穩定，遂換用頭孢地嗪降階梯治療。4月12日患者一般情況可，粒系植入，停用抗菌藥物轉出移植病房。

4 小結

allo-HSCT過程中由于中性粒細胞缺乏、黏膜損傷、預處理、GVHD、免疫抑制劑等諸多因素，常常誘發感染，產生不良結局甚至移植失敗，因此，應及時進行合理的感染防治。同時由于allo-HSCT患者的特殊性，團隊還應對非常見病原菌引起足夠重視。本文報道了1例allo-HSCT并發非液化莫拉菌血流感染的病例，臨床藥師參與了感染治療的全過程，取得了滿意結局。作為移植團隊中的一員，臨床藥師應當熟悉、掌握HSCT的并發癥及其相關指南，積極在HSCT的治療中進行藥學實踐，為改善患者預后發揮積極作用。