恩替卡韋致高肌酸激酶血癥1例

游藍，鄢榮，黃琳（四川大學華西公共衛生學院/四川大學華西第四醫院藥劑科，成都 610041）

1 臨床資料

患者男性，39歲，身高170 cm，體質量65 kg。2019年11月12日因“確診隱球菌腦膜炎、肺隱球菌8月余”入院復查?；颊咴驘o明顯誘因出現劇烈頭痛，伴惡心、噴射樣嘔吐，最高體溫達39.5℃，于2019年3月8日入院診治，既往診斷“乙肝小三陽”8余年，具體診治不詳。入院查得乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗體（HBeAb）、乙肝核心抗體（HBcAb）陽性，HBV-DNA 4.85×103IU·mL－1。腦脊液涂片墨汁染色查見少量隱球菌，腦脊液培養示新型隱球菌，胸部增強CT示：右肺上葉不張伴鈣化灶，右肺上葉支氣管閉塞，雙肺下葉胸膜下見條索及磨玻璃影，雙肺下葉胸膜下少許間質性炎癥。診斷：隱球菌腦膜炎，肺隱球菌病，慢性乙型病毒性肝炎（CHB）復治。先后給予患者兩性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑抗真菌，恩替卡韋抗病毒，病情好轉后，于2019年6月13日帶藥出院。本次入院前，患者規律口服氟康唑450 mg qd、恩替卡韋0.5 mg qd。入院查體：T 36.7℃，P 102次·min－1，R 19次·min－1，BP 134/98 mmHg（1 mmHg＝133.3 Pa）；神志清楚，表情自如，對答準確，頸軟無抵抗，心、肺、腹部查體無異常。入院診斷：①新型隱球菌腦膜炎；②肺隱球菌?。虎跜HB復治。

患者入院后，11月12日即給予口服氟康唑膠囊450 mg qd抗真菌，恩替卡韋分散片（正大天晴藥業集團股份有限公司，批號：190422101）0.5 mg qd抗病毒。11月13日查：谷丙轉氨酶（ALT）41 IU·L－1，谷草轉氨酶（AST）149 IU·L－1，肌酸激酶（CK）19 884 IU·L－1↑（正常范圍：19～226 IU·L－1），乳酸脫氫酶（LDH）309 IU·L－1，HBV-DNA 1×102IU·mL－1?；颊逤K異常升高，無肌肉酸痛、乏力、胸悶等不適，考慮為藥物所致不良反應，11月14日停用恩替卡韋，改用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片300 mg qd抗病毒。11月18日復查：CK 2442 IU·L－1↑，較前明顯下降，肌電圖示雙股四頭肌靜息時可見失神經電位，小力收縮時運動單位電位波幅及時限在正常范圍，其余所檢神經及肌肉未見異常。11月19日患者病情穩定，帶藥出院，院外繼續口服氟康唑450 mg qd、富馬酸替諾福韋二吡呋酯片300 mg qd。2020年5月15日，患者為復查再次入院，查得HBV-DNA擴增陰性，CK 112 IU·L－1，已恢復至正常水平。

2 討論

2.1 恩替卡韋致高肌酸激酶血癥的關聯性評價

當前，我國CHB的治療藥物主要以核苷類藥物（NAs）和干擾素為主，其中以恩替卡韋為代表的新一代NAs，因具有高基因耐藥屏障，已成為我國CHB治療的一線用藥[1]。抗CHB治療中，NAs可引起CK升高甚至肌病，以替比夫定最常見[2-3]。一項比較不同NAs對CHB患者CK影響的研究顯示，經超過12個月的治療，恩替卡韋組致CK升高發生率與對照組相當（9.1%vs10.1%），顯著低于替比夫定組（30.2%）[4]。Yuan等[5]首次報道了1例恩替卡韋相關性肌病，該患者連續5年每日服用恩替卡韋0.5 mg后出現下肢肌肉疼痛無力癥狀，CK達6281 IU·L－1，未予特殊處理，1個月后CK繼續上升至9135 IU·L－1，遂停藥，停藥1周后，CK下降至675 IU·L－1，肌痛、無力癥狀好轉。此外，國內亦偶有恩替卡韋發生肌病甚至橫紋肌溶解的個案報道[6-7]。患者自使用恩替卡韋以來，多次檢查結果示CK正常，用藥8個月后，首次發現CK嚴重升高，CK水平升高與使用恩替卡韋存在合理的時間順序。停用恩替卡韋 5 d后，患者CK水平即顯著下降，6個月后再次復查，已恢復至正常水平。

CK升高可受生理因素和病理因素影響，生理方面以劇烈運動最為常見；病理方面心肌損傷性疾病、溶栓治療、肌肉疾病、腦部疾病和手術均可造成[8]?；颊呷朐翰榈肅K嚴重升高，除隱球菌腦膜炎外無其他相關疾病史。關于隱球菌腦膜炎，患者現已處于維持治療階段，其腦脊液常規、腦脊液生化、隱球菌抗原滴度等均提示病情顯著好轉，故排除生理和病理因素影響，考慮與藥物有關。

綜上，臨床藥師根據該病例實際情況，使用諾氏評估量表[9-10]對患者進行藥品不良反應關聯性評價，結果見表1，總分為7分，患者本次CK嚴重升高很可能由恩替卡韋引起。

表1 恩替卡韋致高肌酸激酶血癥的諾氏評估量表及得分情況

2.2 恩替卡韋致CK升高的機制

恩替卡韋致CK升高的可能機制為NAs類藥物的線粒體毒性[5，11]：恩替卡韋在細胞質內磷酸化，這些磷酸化的衍生物被脫氧核苷酸載體或脫氧胞苷三磷酸系統遞送至線粒體，當人體線粒體聚合酶和病毒聚合酶被抑制時，恩替卡韋就可能產生線粒體毒性，造成其DNA、蛋白質缺乏。而線粒體DNA數量一旦減少，可能導致呼吸鏈電子傳遞復合物功能失調，進一步影響氧化磷酸化及三磷酸腺苷（ATP）的產生，此外，線粒體蛋白質的缺乏同樣也可以影響細胞能量供應，因此，高度依賴ATP的骨骼肌在線粒體功能紊亂時就愈顯脆弱，肌肉細胞一旦受到破壞、大量CK就將被釋放入血，最終導致高CK血癥。

2.3 恩替卡韋致高CK血癥臨床特點及防治

當患者伴隨肌痛、肌無力癥狀時，CK往往是肌肉損傷嚴重程度的重要指標，然而有部分患者僅表現出無癥狀或極輕微癥狀的血漿CK升高。目前認為，CK超過正常上限1.5倍即可定義為高CK血癥[12]，而超過5倍則可支持橫紋肌溶解癥的診斷[13]。本病例患者自使用恩替卡韋至發生高CK血癥，用藥時長共計8個月，與文獻報道的NAs致高CK血癥或相關性肌病的時間特點一致，為長期治療相關不良反應[3-5]。本例患者CK嚴重升高，但并未表現出明顯肌痛、肌無力等癥狀，在目前報道中罕見。經過及時停藥處理，患者CK水平最終恢復正常。

該病例提示醫務人員，對于長期應用恩替卡韋或其他NAs的患者，需密切觀察其用藥后CK的變化趨勢，以及是否出現肌痛、肌無力等臨床癥狀。鑒于國家藥品監督管理局曾發布關于替比夫定及拉米夫定致橫紋肌溶解風險的安全警告，因此建議臨床一旦發現相關癥狀，應立即停藥，防止進一步惡化發展成為橫紋肌溶解甚至腎衰竭，危及生命。