腫瘤濕熱證病證分布規律探析*

劉麗星 ，常金圓 ，李沛瑾 ，2，張慶林 ，2，馮利

（1.國家癌癥中心，國家腫瘤臨床醫學研究中心，中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院中醫科，北京 100021；2.北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700）

濕熱證是許多慢性疾病的常見證候，在腫瘤患者中尤為常見。目前，關于腫瘤疾病縱向針對“病”研究居多，而關于疾病證候橫向針對“證”研究較少。在腫瘤疾病的治療中，無論西醫化療方案還是中醫辨證論治，“異病同治”理論都得到深刻展現，可見不同腫瘤具有共同的病機或證候本質。因此，梳理腫瘤疾病病證分布規律，病機演變對于腫瘤中醫治療及預后具有重要意義。本研究對教學及臨床3本常用中醫腫瘤學教材中濕熱相關證型深入分析，提取證候要素特點，對不同腫瘤疾病濕熱證病證分布情況和規律作初步探討。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集和整理中國中醫科學院林洪生主編《惡性腫瘤中醫診療指南》、中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院馮利主編《簡明中西醫結合腫瘤學》、北京中醫藥大學侯麗主編《中西醫結合腫瘤學》中所有疾病及其證候類型。

1.2 資料的收集與分析方法 將疾病名稱與其包含證候類型進行統計錄入Excel，并對證候類型提取證候要素，如肝癌證候類型有“肝郁氣滯證”“肝膽濕熱證”“肝血瘀證”等；胰腺癌證候類型有“肝膽濕熱證”“瘀血內阻證”“寒濕困脾證”等，將疾病與對應證候類型作為基數，統計含“濕熱證”證候類型的疾病及占比；將錄入系統的證候類型提取證候要素，如“肝膽濕熱”“濕熱蘊結”“濕熱下注”提取“濕熱”證候要素，“脾虛濕停”“氣滯血瘀”分別提取“脾虛”“濕”“氣滯”“血瘀”證候要素，并將所有出現證候要素累計出現頻數作為基數，統計“濕熱”證候要素的頻率。采用網絡拓撲學分析方法進行病證網絡統計分析。

2 結果

《惡性腫瘤中醫診療指南》共收錄13種腫瘤，對應84個證候類型，24個證候要素；《簡明中西醫結合腫瘤學》共收錄34種腫瘤，對應171個證候類型，49個證候要素；《中西醫結合腫瘤學》共收錄17種腫瘤，對應87個證候類型，28個證候要素。

2.1 濕熱證素的分布特征（按頻數分布） 在3本教材及指南中排名前10位的證候要素，占比約為70.2%～71.9%，比較具有代表性。在《惡性腫瘤中醫診療指南》中列出的證候要素依次是：濕熱證、痰濕證、脾虛證、熱毒證、血瘀證、肺氣虛、寒濕證、血虛證、肝郁化火、陰虛證，其中濕熱證素位列第1位，頻數為24次，濕熱證素相關證型占全部證型的頻數百分比為13%；在《簡明中西醫結合腫瘤學》中列出的證候要素依次是：血瘀證、濕熱證、氣滯證、毒瘀證、氣虛證、脾氣虛、血虛證、腎陰虛、肝陰虛、陰虛證，其中濕熱證素位列第2位，頻數為45次，濕熱證素相關證型占全部證型的頻數百分比為9.4%；在《中西醫結合腫瘤學》中列出的證候要素依次是：陰虛證、氣虛證、血瘀證、脾氣虛、濕熱證、毒瘀證、腎陰虛、氣滯證、血虛證、肝郁化火，其中濕熱證素位列第5位，頻數為21次，濕熱證素相關證型占全部證型的頻數百分比為7.8%。濕熱證素在所有腫瘤證候要素中排位前5位，比重較大，可見濕熱證是腫瘤中較為常見的證候類型，符合腫瘤阻滯經絡，阻礙氣血津液運行進而釀生濕熱的病機特點。見表1。

表1 濕熱證素的分布特征Tab.1 Characteristics distribution of damp-heat syndrome elements

2.2 濕熱證相關證型 在包含濕熱證候要素的腫瘤疾病證候類型中，對證候類型的描述不盡相同。在3本教材或指南中，對相同腫瘤如肝癌的濕熱證候描述也不統一，在《惡性腫瘤中醫診療指南》中，“熱毒證”中含有“濕熱證”證候要素，在《簡明中西醫結合腫瘤學》中“肝膽濕熱證”含有“濕熱證”證候要素，在《中西醫結合腫瘤學》中“濕熱毒蘊證”含有“濕熱證”證候要素，缺乏統一的辨證標準及命名原則。

2.3 濕熱相關證型對應的疾病及系統分布特征 將含有濕熱證的腫瘤疾病與具體的濕熱證型對應，并按照西醫疾病系統進行網絡拓撲學分析。《惡性腫瘤中醫診療指南》含濕熱證疾病占69.2%（9/13）；出現濕熱證素疾病比例為 100%（13/13），主要有鼻咽癌、原發性支氣管肺癌、食管癌、胃癌、結直腸癌、原發性肝癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌等。馮利主編《簡明中西醫結合腫瘤病學》含濕熱證疾病占58.8%（20/34）；出現濕熱證素疾病比例為82.4%（28/34），主要有顱內腫瘤、惡性胸膜間皮瘤、胸腺瘤、原發支氣管肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、大腸癌、腎癌等。侯麗主編《中西醫結合腫瘤學》含濕熱證疾病占52.9%（9/17）；出現濕熱證素疾病比例為88.2%（15/17），主要有食管癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、大腸癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌等。3本教材或指南中都出現濕熱證候的疾病為：肝癌、胰腺癌、大腸癌、食管癌、胃癌、卵巢癌、宮頸癌、膀胱癌、前列腺癌、肺癌、惡性淋巴瘤等。對上述疾病進行系統分類顯示，濕熱證主要以“消化系統腫瘤”“泌尿生殖系統腫瘤”居多。見圖1。

圖1 濕熱證與疾病聚類分析圖Fig.1 Cluster analysis chart of damp-heat syndrome and disease

3 文獻研究中腫瘤濕熱證分布規律

3.1 文獻研究中腫瘤濕熱證分布 目前關于腫瘤證候分布的相關研究較少，涉及的腫瘤類型也較為局限，研究方法尚需要整體規范。

3.1.1 肝癌與大腸癌 在肝癌疾病中，濕熱證候分布約占25.88%，且以疾病病程早、中期濕熱證比重較高。濕熱蘊結型向肝腎陰虛型的轉變屬于疾病的惡化，不可逆，多數于發生惡化后短期內死亡。而大腸癌中首要證型為濕熱證，占36.07%，但因手術、放化療等治療干預后證型會發生變化。病程早中期濕熱證居多，隨著病程進展，呈現實證向虛證轉化。濕熱證主要與年齡、性別有關，中青年男性常見。分布特點呈現早期患者濕熱證居多，晚期脾腎虧虛證居多，并且手術和化療會使一部分濕熱證患者轉變為脾腎虧虛證，療效方面顯示濕熱證患者對治療有更高的敏感性，且能耐受更多周期的化療。結直腸癌患者術前以“實”證為主，術后則表現為“虛”證，反映了結直腸癌術前及術后證型由“實”到“虛”的演變規律。具體分布見表2。

表2 肝癌與大腸癌證候分布Tab.2 Syndrome distribution of liver cancer and colorectal cancer

3.1.2 胰腺癌 中國中醫科學院廣安門醫院張培彤等[8]臨床觀察研究發現Ⅳ期胰腺癌患者濕熱證占比100%，并在胰腺癌患者治療及預后證型相關分析中發現，濕熱證治療困難，收效不佳及預后差。劉魯明教授[9]總結多年治療胰腺癌的臨床經驗，提出濕熱蘊結是貫穿于胰腺癌發病始終的病機和核心病機，采用清熱化濕法治療胰腺癌療效顯著，臨床有長期帶瘤生存患者。

3.1.3 泌尿生殖系統腫瘤 林雪等[10]統計86例卵巢癌患者證候分布情況，結果顯示在晚期卵巢癌患者中濕熱證患者占比37.5%。殷東風等[11]研究57例次宮頸癌患者證候分布為肝郁氣滯19.3%、肝郁脾虛22.81%、濕熱下注33.33%、脾腎陽虛24.56%，并且濕熱證、脾腎陽虛病死率較高。陳怡等[12]研究53例次膀胱癌患者濕熱證占17例，腎虛毒熱證占23例，肺氣不足證占3例，痰蒙神竅證占10例。

4 腫瘤濕熱證治療與預后

根據中醫病證結合辨證論治針對濕熱證候治療，臨床治療效果較好。在癥狀改善、生活質量、中醫證候等方面有顯著提升，并且在配合西醫治療方案如術后康復、放化療減毒增效等方面都顯示出卓越的功效。目前研究主要從癥狀或證候評分、生存質量、腫瘤標記物、免疫學指標等方面評價，療效優于單用西藥組[13-14]，對于改善腫瘤并發癥中針對濕熱證的治療效果也表現突出，尤其是西醫尚無有效解決辦法的并發癥如癌性發熱有較好的臨床效果[15]。

目前關于腫瘤疾病不同證候預后轉歸的相關研究較少，證候相關預后影響因素的研究至關重要，對于提早干預防止疾病進展、延長生存時間具有重大意義。柯應水等[16]探討中醫證型與結直腸癌肝轉移的相關性，統計195例結直腸癌及其伴肝轉移患者，其中結直腸癌患者100例，結直腸癌伴肝轉移患者95例，結果顯示大腸濕熱證與瘀毒蘊結證和結直腸癌發生肝轉移相關性大（P<0.05），其次為脾腎虧虛證和肝腎陰虛證。周鐘珩等[17]采用前瞻性研究方法證明濕熱證影響腫瘤的生長。而清熱化濕中藥被發現通過改變腫瘤的微環境而抑制腫瘤細胞的增殖[18]。由此可見，濕熱證預后較差，提早針對濕熱證治療，不僅可以改善患者癥狀，并且有可能延緩甚至逆轉疾病進展，從而延長生存時間。

5 腫瘤濕熱證生物學本質研究探索

對于濕熱證生物學本質的研究也在積極探索中，有學者指出證候生物學本質是基因及其表達蛋白，有學者采用蛋白組學、基因組學、代謝組學去挖掘濕熱證的特征性生物學標志物。濕熱證本質可能與炎癥及免疫反應有關，慕瀾等[19]研究大腸濕熱證模型大鼠血清白細胞介素（IL）-1、IL-2、IL-3 含量較正常對照組明顯升高，李學等[20]發現大腸濕熱證模型大鼠腸組織彌漫性的腸管黏膜充血和水腫、有大量黏液和纖維蛋白滲出。更有研究表明濕熱伏邪可通過加重乳腺癌腫瘤微環境的免疫反應及炎性細胞因子表達，加速腫瘤的生長與轉移[21]。另有研究表明濕熱證本質可能與腸道菌群的調節有關，謝國群等[22]研究顯示胰腺癌濕熱證菌群組成結構差異明顯，在新陳代謝、環境信息處理、細胞加工相關通路上的基因表達水平高于正常人。另有學者提出濕熱證本質可能與抗氧化功能下降有關，佟儷等[23]研究表明，濕熱證病患血清中超氧化物歧化酶（SOD）活力減弱，丙二醛（MDA）水平增高，證實濕熱證患者的自由基存在不同水平損傷。吳仕九等[24]發現氧化反應增多與抗氧化功能減退是濕熱證的主要病理改變。綜合看來，濕熱證是從基因到蛋白表達到不同系統代謝產物整體的區別，并不是單純某幾個指標的差異。

6 討論

通過上述統計結果亦可發現，濕熱證在腫瘤疾病中占比較高，約52.9%～69.2%，濕熱證素相關證型占全部證型頻次平均為90.2%，在含有濕熱證腫瘤疾病中，消化系統腫瘤較為多見。

自古以來對濕熱證多有論述：濕熱與腫瘤的發生發展密切相關，金代攻邪派劉完素、元代朱丹溪均有類似觀點。清代薛生白所著的《濕熱論》指出：“熱得濕而熱愈熾，濕得熱而濕愈橫。”濕熱既是腫瘤發生的致病因素又是腫瘤發展的病理產物。一方面，作為致病因素的濕熱之邪，不僅可以從外感而來，亦可由內傷所致；另一方面，無論是因氣阻、痰凝還是血瘀所形成的局部腫塊，都會進一步影響氣血津液運行，最終化痰生濕，久而化熱，逐漸形成膠結之勢。

辨證論治指導下的中醫“異病同治”理論在一定程度上啟迪或契合了腫瘤的西醫療法（即不同腫瘤因為具有相同的基因分型，而選擇相同的治療方案），這或許能夠成為中西醫結合的一個橋梁而深入研究[25]。因此加深對于腫瘤濕熱證候病機演變規律及證候本質研究對于解決臨床實際問題顯得尤為重要。針對不同腫瘤類型，濕熱證是否具有相同生物學機制也是值得探討的研究方向。在此基礎上制定治療腫瘤濕熱證的治療方案，揭示“異病同治”重大科學命題，并為提供中醫療效高級別循證醫學證據提供可能。在本課題實施過程中，也發現一些實際問題，如證候命名及辨證標準缺乏統一規范等，在今后的臨床及科研工作中急需統一證候診斷標準及療效判定標準，為中醫高級別循證醫學證據提供研究工具及基礎。