基于DWI和灌注加權成像的機器學習預測急性腦卒中機械取栓后早期神經功能惡化

王霞，彭明洋，王鵬，謝光輝，陳國中，王同興，陳云云

急性缺血性腦卒中具有發病率高、致殘率高及病死率高等特點。機械取栓治療可使閉塞的血管快速再通，改善卒中患者預后，但有高達35.2%的患者機械取栓后24 h內發生早期神經功能惡化(END)，導致預后不良[1]。以往的研究[2-4]顯示，梗死范圍增大、出血轉化及腦水腫等均可引起END。Jiang等[4]的灌注加權成像(PWI)相關研究顯示，較大的腦血流量更易發生END。Simonsen等[2]認為，END可通過更大的灌注損傷來預測，但基于DWI和PWI的缺血半暗帶在預測END中的價值仍有待研究。近年來，機器學習成為醫學診療的研究熱點，其可綜合大數據影像資料，深度挖掘多維影像學信息，實現精準診斷及預測[5]。然而目前基于DWI和PWI的機器學習在急性腦卒中END的評估中尚未見報道。本研究基于DWI和PWI圖像，采用影像組學方法獲取大量特征，旨在探討基于機器學習技術構建急性腦卒中機械取栓后END的預測模型。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2017年1月至2020年6月在南京市第一醫院就診的急性腦卒中患者300例，其中男191例，女109例，平均年齡(67.87±15.49)歲。納入標準：(1)年齡大于18歲；(2)發病時間為24 h以內；(3)機械取栓治療前接受MRI(DWI+PWI)檢查；(4)接受機械取栓治療。排除標準：(1)顱內出血、腫瘤或創傷；(2)MRI有運動偽影圖像無法評估。END定義為機械取栓治療后24 h內NIHSS評分較前增加≥4分或死亡。采用隨機分層抽樣的方法將上述300例患者隨機分為訓練集210例，測試集90例。另以同樣入組標準及排除標準納入2017年1月至2020年6月在東南大學附屬中大醫院就診的急性腦卒中患者100例作為驗證集，其中男60例，女40例，平均年齡(67.66±14.69)歲。

1.2 方法

1.2.1 MRI掃描方法 所有患者采用3.0 T MR掃描設備(Ingenia, Philips Medical Systems, Nether-lands)進行檢查。掃描序列包括Flair、DWI、MRA、PWI。部分掃描參數如下：DWI采用自旋回波序列，TR 2 501 ms，TE 98 ms，矩陣152×122，3個方向，視野 230 mm×230 mm，翻轉角90°，層數18，層厚6 mm，層間距1.3 mm，b=0 和 1 000 s/mm2；DSC-PWI采用梯度回波-回波平面序列，TR 2 000 ms，TE 30 ms，矩陣 96×93，FOV 224 mm×224 mm，FA 90°，層厚4 mm，持續時間 88 s。采用Medtron公司雙流高壓注射器Accutron MR經右側肘前靜脈給藥[釓噴酸葡胺(Gd-DTPA，廣州康辰藥業有限公司)，濃度0.05 mmol/kg，流速4 ml/s]后掃描，每個定位掃描60次。

1.2.2 圖像分析方法

1.2.2.1 圖像分割 應用RAPID軟件自動處理PWI圖像獲得Tmax圖進行PWI圖像評估。圖像分割使用ITK-SNAP軟件(版本3.4.0，http://www.itksnap.org)，分別對DWI圖像上高信號區及PWI圖(Tmax圖)上灌注異常區進行感興趣區(ROI)勾畫后合成3D ROI。所有ROI均由1名具有5年神經影像診斷經驗的放射科醫師完成，并由另1名具有10年神經影像診斷經驗的放射科醫師進行核對。

1.2.2.2 圖像標準化 使用μ±3σ方法對ROI進行歸一化，然后采用灰度量化來減少計算時間和提高紋理結果的信噪比。最后，使用3D插補技術對容積病灶進行各項同性重采樣，以確保獲取3D特征的比例和方向保持不變。

1.2.2.3 特征計算 應用A.K.軟件(分析版本1.0.3；美國GE Healthcare)對400例患者DWI圖像和Tmax圖像特征進行提取，最終提取First Order、Shape、GLCM、GLSZM、GLRLM、NGTDM、GLIM等1 316個特征。

1.2.2.4 特征選擇、模型構建和驗證 應用最低絕對收縮和選擇算子(LASSO)回歸模型篩選預測END的最佳影像組學特征，同時進行五折交叉驗證對模型參數進行最優化。將LASSO篩選出的影像組學特征納入支持向量機(SVM)機器學習算法進行建模。SVM采用線性核，應用五折交叉驗證進行模型訓練，構建基于DWI+PWI的預測卒中機械取栓后END的預測模型。然后應用驗證集數據對所構建模型進行驗證，評估相應模型的效能。

2 結 果

2.1 訓練集、測試集和驗證集三組間臨床資料的比較 見表1。210例訓練集中END為94例，90例測試集中END為37例，100例驗證集中END為40例。訓練集、測試集及驗證集三組間年齡、性別、入院NIHSS評分、發病至MRI檢查時間及發病至機械取栓時間的差異均無統計學意義(均P>0.05)

2.2 影像組學特征的提取及篩選 基于LASSO回歸模型，DWI和PWI圖像共提取2 632個影像組學特征，通過LASSO降維篩選出37個特征(表2)。基于LASSO回歸模型，利用5折交叉驗證中最優的來選擇系數非零的最佳影像組學特征，影像組學特征的LASSO系數分布見圖1。訓練集及測試集熱圖見圖2。

表1 各數據集基本臨床特征比較[x±s,例(%)]組別END年齡(歲)性別(男)入院NIHSS評分(分)發病至MRI檢查時間(min)發病至機械取栓時間(min)訓練集(n=210)94(44.76)68.74±15.08136(64.76)15.81±4.49222.37±77.64272.75±98.45測試集(n=90)37(41.11)63.38±11.1755(61.11)14.19±5.16238.15±87.29298.36±85.36驗證集(n=100)40(40.00)67.66±14.6960(60.00)14.96±5.96219.86±79.25283.61±79.16統計值0.7550.3190.7910.693-2.418-4.531P值0.6860.7630.6730.4170.3690.469

表2 篩選的預測急性腦卒中機械取栓后預測END的最佳影像組學特征特征類別特征名稱一階特征四分位數(DWI)、峰度(DWI、PWI)、斜度(DWI、PWI)、均方根(PWI)、最大值(DWI)灰度依賴矩陣相關性非均勻歸一化(DWI、PWI)、相關性方差(PWI)、低相關性高灰度級重點(PWI)灰度共生矩陣特征相關性(DWI、PWI)、逆方差(DWI、PWI)、相關性信息測度(DWI)、最大相關系數(DWI、PWI)、簇狀陰影(DWI)灰度尺寸區域矩陣小面積高灰度級重點(DWI、PWI)、灰度不均勻歸一化(DWI)、大面積低灰度級重點(DWI、PWI)、低灰度區域重點(PWI)、灰度方差(PWI)、區域熵(DWI、PWI)灰度游程矩陣標準化游程不均勻度(DWI、PWI)、長游程重點(PWI)、長游程高灰度級重點(DWI、PWI)相鄰灰度差分矩陣對比度(DWI、PWI)、復雜度(DWI)、強度(PWI)

圖1 2 632個影像組學特征的LASSO系數分布圖

圖2 最佳影像學特征分布熱圖。A：訓練集；B：測試集

2.3 急性腦卒中機械取栓后END預測模型構建及測試 基于所得的最佳影像組學特征通過SVM分類器建立END預測模型。應用ROC曲線分析該模型預測訓練集患者機械取栓后END的AUC為0.987，靈敏度和特異度分別為0.945、0.958，準確度為0.952；預測測試集患者機械取栓后END的AUC為0.981，靈敏度和特異度分別為0.918、0.916，準確度為0.928(表3、圖3)。

表3 基于DWI+PWI預測急性腦卒中機械取栓治療后END預測模型的效能組別準確度靈敏度特異度預測值陽性陰性AUC訓練集0.9520.9450.9580.9450.9580.987測試集0.9280.9180.9160.9180.9160.981驗證集0.8240.8250.8240.8160.8570.897

圖3 基于DWI+PWI預測急性腦卒中機械取栓后END的ROC曲線

2.4 急性腦卒中機械取栓后END預測模型驗證 利用所構建的模型，對驗證集進行驗證以評估模型的效能。ROC曲線分析顯示，基于DWI+PWI的SVM分類器得出的預測驗證集卒中患者機械取栓后END的AUC為0.897，靈敏度和特異度分別為0.825、0.824，準確度為0.824(表3、圖3)。

3 討 論

最近的臨床試驗[6-7]證明，機械取栓治療對于缺血性腦卒中是一種有效安全的再通方式。然而，研究[8]也顯示，相當一部分患者功能預后較差(28.6%～67.4%)。影響預后不良的因素涉及多方面，其中END的發生與預后不良密切相關。因此，早期預測END對于快速評估給藥方法、治療方案制定及預后評估具有重要價值。以往的研究[3,9]顯示，NIHSS評分、糖尿病、心房顫動、全身麻醉、入院收縮壓等為END的預測因素。隨著神經影像的發展，DWI和PWI技術已從基本的診斷工具擴展到更重要的作用，目前應用較多的主要為選擇再灌注治療并預測預后[10-12]。本研究從DWI和PWI影像上提取了一系列影像組學特征，使用LASSO回歸模型篩選出與END相關的影像組織特征集，并基于所選特征建立SVM分類器模型。本研究發現該模型在訓練后經驗證集驗證對急性腦卒中機械取栓治療后END的預測具有較高的準確度，同時在外院的測試集中實現了較高的泛化能力。

DWI上高信號區域通常為核心梗死區，PWI上灌注異常區域中包含了一部分可挽救的缺血半暗帶。以往的大量研究[2-3,9]認為大血管病變、較大的灌注損傷、梗死體積增長等為END的影響因子，END的發生主要來源于缺血性梗死的生長，而不是出血。盡管這些研究表明一些影像學特征與END相關，但基于傳統的影像學參數的預測能力有限，目前基于DWI和PWI預測急性腦卒中機械取栓治療后END的研究仍存在爭議。近年來，提供多參數形態和功能信息的影像組學成為研究熱點[13-14]。影像組學突破基于形態學和半定量分析的傳統影像醫學模式，采用高通量特征提取算法，對影像圖像進行定量分析，充分深入挖掘和分析隱含在圖像中的額外信息，最高效的利用影像學檢查結果，為臨床提供個性化治療提供支持[15]。LASSO回歸是變量選擇中的壓縮估計方法，已廣泛用于高維數據的降維和回歸分析[16]。本研究通過LASSO回歸模型，從2 632個特征參數中篩選出37個有鑒別價值的指標，然后使用SVM建立預測模型。在LASSO回歸模型中，當λ變小時，協變量的一些系數可縮小為零。本研究為實現特征篩選和防止過度擬合，在選擇交叉驗證錯誤最小時的λ為最優參數。

SVM是一個強大而有效的機器學習分類器，它構建了一個超平面，提供了最佳的分離邊界，以最大限度地分離高維物體、空間。本研究通過SVM構建模型發現，訓練集和驗證集中，基于DWI+PWI預測急性腦卒中機械取栓后END的AUC分別為0.987和0.981，其準確度達0.952、0.928。Sung等[17]研究顯示結合臨床和神經影像學信息的機器學習算法(Bootstrap決策樹、Bootstrap決策林、深度神經網絡和邏輯回歸分析)可用于預測急性輕微卒中患者的END，具有較高的準確度(ACC=0.966)。但該研究存在納入的特征為基本臨床及影像參數，未通過高通量方法提取影像組學特征。此外，本研究為了驗證預測模型的泛化能力，從其他中心收集100例同樣入組條件的急性腦卒中患者作為測試集，應用所建模型對測試集進行測試，結果顯示基于DWI+PWI的模型預測卒中機械取栓后END的效能較好，其準確率與驗證集相仿，達0.824。由此可見，基于DWI+PWI預測急性腦卒中機械取栓后END的模型具有較好的泛化能力。

本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究為回顧性研究，為保證兩組樣本均衡，樣本量選擇時存在一定的偏倚。其次，患者樣本量有限，后期需積累更多樣本進一步提高模型的準確度。另外，機器學習的特征選擇方法較多，本研究采用LASSO回歸法進行篩選，并未比較其他特征篩選法所建模型的差異，后期需進一步選擇不同的方法比較模型的效能，以選擇最優效能，適合臨床應用的模型。

綜上所述，基于機器學習技術對DWI和PWI圖像進行預測學習，能夠較為精確的預測急性腦卒中機械取栓后END，為臨床后續干預治療及預后評估提供依據。

利益沖突：所有患者均聲明不存在利益沖突