2型糖尿病亞臨床性周圍神經病變的危險因素分析

秦潔行，宋崢宏，楊曉嵐，高麗

糖尿病周圍神經病變(DPN)是糖尿病最常見的慢性并發癥和主要致殘因素之一。DPN起病隱匿，以肢體疼痛麻木為突出特點，最終導致足部潰瘍、壞疽，甚至截肢，嚴重影響患者的生活質量，給社會和家庭帶來了沉重的負擔[1]。因此，早期發現DPN，減緩病情進展，避免足部潰瘍、壞疽甚至截肢的發生，顯得尤為重要。研究[2]表明，DPN的病理改變早于其臨床癥狀的出現，早期神經電生理檢查可發現亞臨床性DPN(sDPN)。sDPN是指患者在神經傳導功能檢查(NCS)或小纖維神經病變測量中存在神經異常，但不表現出任何周圍神經病變的癥狀或體征[3]。近年來，神經電生理檢測技術的不斷發展和完善為早期識別sDPN提供了可靠的依據。然而，在臨床實踐過程中，僅有少部分的患者能在發病早期進行及時有效的神經電生理檢查。因而，尋找sDPN的早期預警信號或危險因素，對sDPN的早期識別和及時診斷具有重要意義。

本研究旨在探索臨床上遇到無肢體麻木、疼痛等周圍神經病變癥狀和體征的2型糖尿病患者，除進行神經電生理檢查發現sDPN外，有哪些危險因素值得我們重視和關注，為制定sDPN的早期診療策略改善患者預后提供臨床依據。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2018年1月至12月在上海仁濟醫院南院區住院并完成EMG檢查的2型糖尿病患者135例。所有患者符合2020年美國糖尿病協會制定的2型糖尿病診斷標準[4]，且糖尿病神經病變癥狀評分(DNS)為0分[5]。排除1型糖尿病、妊娠期糖尿病或其他原因引起的特殊糖尿病類型，并排除以下可能造成周圍神經病變的情況：(1)有頸/腰骶神經根病變的癥狀體征或頸腰椎MRI提示明確的神經根受壓；(2)已明確的自身免疫性疾病(如系統性紅斑狼瘡、皮肌炎等)、血液系統疾病(如M蛋白血癥等)或惡性腫瘤；(3)合并甲狀腺功能異常或影響代謝的內分泌疾病；(4)有毒物接觸史、藥物濫用史及偏食者；(5)擬診其他原因所致周圍神經病變。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 通過調閱病歷記錄，采集以下數據：性別、年齡、糖尿病病程、二甲雙胍使用史、吸煙史、酗酒史、BMI指數、身高、腰臀比、高血壓病史。BMI指數由體重(kg)除以身高(m)的平方計算得出，單位為kg/m2。腰臀比是腰圍與臀圍的比值，根據2008年日內瓦世衛組織專家共識，男性和女性的正常值分別為0.9和0.8。高血壓病史指入院安靜狀態下測得收縮壓≥130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和/或舒張壓≥80 mmHg或有降壓藥物使用史。本研究經上海仁濟醫院倫理委員會批準。

1.2.2 生化資料收集 收集患者入院次日空腹血液標本的生化檢查數據，包括血紅蛋白、空腹血糖、空腹C肽、糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、三酰甘油、高密度脂蛋白、血清總膽紅素、血肌酐、血尿酸，同時收集患者清晨尿液標本測定的尿白蛋白/肌酐比值(UACR)。UACR由尿白蛋白除以尿肌酐計算得出，30～299 mg/g的UACR被定義為微量白蛋白尿；≥300 mg/g的比率被定義為大量白蛋白尿。根據世界衛生組織指南，血紅蛋白在男性和女性分別低于13 g/dl和12 g/dl，作為貧血的診斷依據；空腹C肽水平低于實驗室標準0.78 ng/ml定義為低空腹C肽。

1.2.3 EMG檢查 每個受試者均接受EMG(key point，丹麥阿爾卑斯山生物醫藥有限公司)檢查，評估正中神經、尺神經、腓總神經和脛神經的運動傳導，正中神經、尺神經、腓淺神經和腓腸神經的感覺傳導以及針極EMG檢查。記錄的參數包括遠端潛伏期(ms)、振幅(mV)和傳導速度(m/s)。根據實驗室正常參考值來判斷振幅、速度和遠端潛伏期為異常。每位患者均完善F波及H反射檢查，因為F波主要反應近端神經的情況，而DPN還是遠端為著。H反射雖然敏感性高，但是特異性不強，神經根病變也會引起H反射的異常，所以僅表現為H異常的患者沒有歸為異常組。因而，主要通過遠端潛伏期、波幅及速度來判斷是否存在周圍神經損害。檢查室內沒有干擾源，環境保持安靜。檢查室溫度保持在18～25 ℃，局部皮膚溫度保持恒定(28～30 ℃)。

1.2.4 sDPN診斷 根據2010年多倫多糖尿病神經病變專家共識[6]，如果患者有神經傳導的異常，診斷為DPN。進一步評估患者有無DPN的癥狀或體征，當DNS評分為0時，診斷為sDPN[4]。

2 結 果

2.1 分組及臨床指標的比較 見表1。47例患者神經傳導檢查異常，診斷為sDPN(sDPN組)，88例患者神經傳導檢查正常(無DPN組)。與無DPN組患者相比，sDPN組患者年齡更高，長病程比例更高，空腹C肽水平更低，高UACR比例更高(均P<0.05)。兩組在性別、吸煙飲酒史、二甲雙胍使用史、身高、BMI指數、腰臀比、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血肌酐、尿酸、血脂及是否合并高血壓、貧血等方面的差異無統計學意義(均P>0.05)。

2.2 sDPN的多因素Logistic回歸分析 見表2。將P<0.15的自變量引入多因素Logistic回歸模型，分析結果顯示，高UACR、低空腹C肽是sDPN發病的獨立危險因素(OR=2.233，95%CI：1.156～4.312；OR=3.255，95%CI：1.305～8.120)。

表1 sDPN患者與無DPN患者各項臨床指標比較[x±s,例(%),M(Q25,Q75)]因素無DPN組(n=88)sDPN組(n=47)統計值P值年齡(歲)57.0(45.0,63.8)62.0(56.0,66.0)-2.790.005男性50(56.8)26(55.3)0.030.867病程(年)15.210.009 <543(48.9)14(29.8) 5～1018(20.5)7(14.9) 10～1518(20.5)12(25.5) 15～206(6.8)3(6.4) 20～252(2.3)9(19.1) ≥251(1.1)2(4.3)吸煙28(31.8)15(31.9)0.000.991飲酒10(11.4)11(23.4)3.380.066BMI (kg/m2)25.3(23.0,26.7)25.6(23.1,28.1)-1.070.286腰臀比異常82(93.2)43(91.5)0.000.990身高(cm)164.3(160.0,170.8)165.0(156.0,172.0)-0.240.810高血壓58(65.9)38(80.9)2.230.135二甲雙胍使用史49(55.7)30(63.8)0.840.360貧血4(4.5)4(8.5)0.300.584空腹血糖(mmol/l)8.3(6.5,12.2)8.8(7.1,12.7)-0.890.374低空腹C肽19(21.6)18(38.3)4.300.038糖化血紅蛋白(%)9.8±2.210.3±1.9-1.370.172三酰甘油(mmol/l)1.5(1.2,2.4)1.4(1.0,1.9)-1.200.231低密度脂蛋白(mmol/l)3.1±1.03.1±0.9-0.070.943高密度脂蛋白(mmol/l)1.1(0.9,1.2)1.1(1.0,1.4)-0.940.346血清總膽紅素(μmol/L)14.9(11.2,17.9)13.3(10.3,17.6)-1.370.171血肌酐(μmol/L)63.0(52.3,73.0)60.0(54.0,78.0)-0.010.991UACR(mg/g)10.500.005 <30 64(72.7) 23(48.9) 30～299 21(23.9)16(34.0) ≥300 3(3.4)8(17.0)

表2 sDPN的多因素Logistic回歸分析因素B標準誤差瓦爾德顯著性OR值95%CI年齡0.0320.0192.9490.0861.0330.995～1.072病程0.2460.1602.3520.1251.2780.934～1.749飲酒0.6400.5431.3920.2381.8970.655～5.497高UACR0.8030.3365.7250.0172.2331.156～4.312低空腹C肽1.1800.4666.4060.0113.2551.305～8.120高血壓0.7150.4882.1450.1432.0440.785～5.319

3 討 論

DPN是糖尿病最常見的慢性并發癥和主要致殘因素之一。近年來的研究[2]表明，至少50%的糖尿病患者會出現DPN。DPN的主要病理變化是無髓鞘神經纖維軸突變性，有髓鞘神經纖維髓鞘皺縮或脫髓鞘，伴隨著髓鞘再生引起的郎飛結節間長度改變[7]。近年來的研究[2,6]表明，DPN的病理改變早于其臨床癥狀的出現，NCS可發現DPN的亞臨床病變，提高早期sDPN的診斷率。然而，NCS只能反映有髓大纖維神經的功能狀態，對鑒別小纖維神經或自主神經病變不敏感，且很多sDPN患者在疾病早期并不能得到及時有效的神經電生理檢查。因此，探索sDPN的危險因素，提高sDPN的早期檢出率，對降低DPN的病殘程度，提高患者生活質量具有重要的意義。本研究發現，sDPN組患者的年齡、病程、空腹C肽及UACR均與無DPN組患者均存在統計學差異，且低空腹C肽和高白蛋白尿是sDPN發病的獨立危險因素。

DNS評分是由Meijer等[5]提出，常用于量化和評估DPN癥狀嚴重程度的臨床評分。DNS主要包括肢體的疼痛、針刺感、麻木及步態不穩四項癥狀，簡單易行，適用于門診DPN患者的篩查。Bertora等[8]和Akbar等[9]通過對DNS評分為0的糖尿病患者的隨訪發現，sDPN的患病率均高于50%。在本研究納入的135例DNS評分為0的2型糖尿病患者中，僅有47例患者神經傳導檢查異常診斷為sDPN，患病率為35%，這些差異可能與樣本量、種族、納入標準等多種因素有關。

DPN的主要類型包括遠端對稱性多發性周圍神經病、自主神經病、單神經病或多發單神經病、神經根神經叢病等[10]。在電生理檢查中可表現為F波異常、神經傳導速度減慢、動作電位波幅下降、遠端潛伏期延長等，通常感覺神經異常早于運動神經，且呈長度依賴性，下肢受累更重于上肢[6,11]。在本研究中47例sDPN患者中，22例(46.8%)表現為遠端對稱性多發性周圍神經病，19例(40.4%)表現為單神經病或多發單神經病(包括正中神經腕部損害、尺神經肘部損害、腓總神經腓骨小頭處損害等)，6例(12.8%)表現為多發性周圍神經病合并單神經病。這些sDPN患者均無周圍神經病變的臨床癥狀和體征，但是神經電生理檢查已檢出周圍神經的病損。這可能與2型糖尿病患者代謝功能障礙以及微血管病變等原因引起周圍神經緩慢變性，同時神經組織也出現不同程度的代償有關。

DPN的發病機制復雜，目前認為可能與代謝紊亂、微循環障礙、氧化應激損傷、神經營養因子缺乏等多種因素有關。Pai等[12]對2 837例2型糖尿病患者的一項觀察性研究顯示，高齡、白蛋白尿與DPN密切相關，而高齡、糖化血紅蛋白高、高密度脂蛋白低及大量白蛋白尿是DPN伴神經痛的獨立危險因素。Zhang等[13]對1 059例2型糖尿病患者研究發現，較低的腎小球濾過率(eGFR)和較高的UACR可能與DPN發病相關，且UACR比eGFR更敏感，UACR是DPN的中等預測因子。本研究發現，sDPN組患者的UACR顯著高于無DPN組患者，高白蛋白尿是sDPN發病的獨立危險因素。Thomas等[14]推測尿白蛋白水平的升高提示了高糖狀態下細胞炎癥反應和氧化應激狀態，也是糖尿病患者發生微血管疾病的獨立預測因素。此外，也有研究[15]報道，尿白蛋白水平升高可預示血管內皮功能障礙，而血管內皮損傷導致血流減少，血液黏度增加，血管阻塞組織缺血缺氧，最終導致神經纖維變性以及傳導功能障礙。

2005年，Brownlee[16]提出了糖尿病并發癥的核心是高血糖引起線粒體中超氧陰離子生成過多，誘導氧化應激，高血糖毒性是引起DPN的原因之一。近年來有證據[17]表明，與慢性持續高血糖相比，血糖的波動對內皮功能損傷、炎性因子釋放和氧化應激的影響更劇烈。一項薈萃分析[18]的結果顯示，單純降低血糖水平僅能改善神經傳導和振幅的異常，但并不能降低2型糖尿病患者DPN的發生率。減少空腹血糖的變異性卻可以降低糖尿病微血管并發癥，顯著降低DPN的發病風險，而胰島β細胞功能衰竭正是引起血糖波動的主要原因之一[19-20]。C肽是胰島素原被裂解成胰島素時產生的含31個氨基酸的多肽，不受外源性胰島素的影響，能在一定程度上反映胰島β細胞的功能。本研究結果顯示，與無DPN組患者相比，sDPN組患者空腹C肽水平更低。C肽作為一種生物活性多肽，在糖尿病神經并發癥中具有重要的作用。動物實驗[21]發現，C肽可激活Na+-K+-ATP酶促進內皮型NO釋放，改善微循環，影響神經因子的表達及轉錄因子的合成和凋亡，改善或逆轉神經變性。Ekberg等[22]對139例早期1型糖尿病患者的一項隨機、雙盲、對照研究發現，6個月的C肽治療可部分逆轉感覺傳導速度的下降，改善神經損傷評分和震動覺。張東銘等[23]研究發現，空腹C肽水平與2型糖尿病患者DPN的病情分期呈負相關。本研究結果進一步顯示，sDPN組患者空腹C肽水平降低，空腹C肽低是2型糖尿病患者sDPN發病的獨立危險因素。目前，對C肽與2型糖尿病DPN發病的相關性還沒有定論，仍需大規模的臨床研究進一步證實。

綜上所述，本研究初步發現，與無DPN組患者相比，sDPN組患者的年齡、病程、空腹C肽水平及UACR均存在統計學差異，高白蛋白尿和低空腹C肽是sDPN發病的獨立危險因素。在臨床上遇到此類患者時，即使患者沒有肢體麻木或疼痛等周圍神經病變的癥狀或體征，仍應建議完善神經電生理檢查盡早發現sDPN，減緩病情進展。當然，本研究作為僅為回顧性研究，且樣本量偏小，NCS只能反應有髓鞘的大神經纖維的功能狀態，對鑒別小神經纖維病變不敏感。因而，仍需擴大樣本量，進行大規模的前瞻性隊列研究，明確sDPN發病的危險因素，為明確sDPN的發病機制進一步制定特異性干預策略提供循證醫學的證據。