以神經系統癥狀首發的嗜酸性肉芽腫性血管炎患者的臨床分析

李燕飛，賈延劼，趙莘瑜

嗜酸性肉芽腫性血管炎(EGPA),又稱作變應性肉芽腫性血管炎、Churg-Strauss綜合征(CSS)，是一種主要累及全身小血管(小動脈、微動脈、毛細血管、小靜脈)的血管炎。該疾病以哮喘、血和組織中嗜酸性粒細胞增高、壞死性血管炎伴有嗜酸性肉芽腫為特征表現，臨床上患者常因呼吸道癥狀就診于呼吸內科，而以神經系統癥狀首發的EGPA報道較為少見，易漏診、誤診。

本文總結了以神經系統癥狀首發的EGPA患者的臨床特點，其中2例CNS受累者表現為TIA、顱內炎性病變，目前國內尚無相關報道。本文提示了EGPA患者神經系統癥狀的多樣性，以期為臨床醫師提高一定的診療思路，從而達到早期診治的目的。

1 臨床資料

1.1 一般資料 以“嗜酸性肉芽腫性血管炎、變應性肉芽腫性血管炎、CSS”為關鍵詞，從2015年1月至2019年12月共搜索到于我院就診的EGPA患者43例，其中以神經系統癥狀首發者6例。該6例患者均符合1990年美國風濕病協會制定的EGPA診斷標準。符合以下4條或以上標準可以確診為EGPA：(1)哮喘;(2)全血細胞計數中嗜酸性粒細胞>10%;(3)單神經病，多數性單神經病或多發性神經病;(4)影像學可見的一過性或游走性肺部浸潤;(5)鼻竇異常;(6)活檢發現血管外嗜酸性粒細胞浸潤。6例EGPA患者中，男4例，女2例；年齡38～61歲，平均52.6歲；首次就診時病程3 d至1年；從首次入院到確診的間隔時間15 d至2年，平均6.9個月；確診時平均住院次數2次；2例患者首次入院即確診，余4例患者在后續住院時確診；1例患者因影像學提示顱內占位曾被誤診為膠質瘤，1例患者因影像學提示肺部占位曾被誤診為肺癌。

1.2 初診情況 6例患者均以神經系統癥狀首發，3例(50%)表現為肢體對稱性麻木和(或)無力(2例雙下肢受累，1例四肢受累)，1例(16.7%)表現為發作性左側肢體無力，1例(16.7%)因頭痛于外院行頭顱MRI提示顱內占位，1例(16.7%)表現為周圍性面癱。分別于我院神經內科初診為周圍神經病變、TIA、顱內病變性質待查以及周圍性面神經麻痹。

1.3 臨床表現 6例患者除神經系統癥狀外，4例(66.7%)存在發作性喘息、胸悶癥狀，其中2例患者為首診詢問病史時發現，2例患者本次發病出院后因出現喘息癥狀入住呼吸內科，繼而診斷為“哮喘”。3例(50%)患者有過敏史，2例為藥物過敏，1例為花粉過敏。2例(33.3%)患者存在間斷腹瀉。3例(50%)患者存在皮損，1例為四肢多形性紅斑，1例為雙側膝部紅疹伴有足趾壞疽，1例為四肢及軀干部斑丘疹伴有水皰并破潰。1例(16.7%)患者出現間斷心悸、胸悶。2例(33.3%)患者存在眼瞼及雙下肢水腫。

1.4 輔助檢查結果 6例患者外周血嗜酸性粒細胞計數均增高，平均(1.41±0.54)×109/L，嗜酸性粒細胞百分比平均17.8%。2例(33.3%)患者存在腎臟損害，表現為蛋白尿、血尿，其中1例伴有血肌酐輕度增高(117 μmol/L)。2例患者抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)陽性，其中1例髓過氧化物酶特異性抗中性粒細胞胞漿抗體(MPO-ANCA)陽性,1例蛋白酶3-抗中性粒細胞抗體(PR3-ANCA)陽性。此外，另有1例患者類風濕因子IgM陽性，1例患者SSA、Ro52強陽性。6例患者均行總IgE測定，3例正常，3例增高，最高826 IU/mL。6例患者真菌1-3-β-D-葡萄糖測定試驗(G試驗)均正常。1例患者肌鈣蛋白、心肌酶異常增高，心臟彩超提示心尖部肥厚性心肌病，心臟MRI提示左室游離壁過度小梁化改變。6例患者均行肺功能測定，肺通氣功能均正常,1例肺彌散功能輕度受限，3例乙酰甲膽堿藥物激發試驗陽性，1例乙酰甲膽堿藥物激發試驗可疑陽性。4例患者行EMG，其中1例患者四肢周圍神經均有受累，2例患者僅累及雙下肢，1例患者面神經受累。3例患者神經傳導速度基本正常，波幅降低，提示以軸索損傷為主，1例患者以神經末梢潛伏時延遲為主要表現，提示以脫髓鞘為主。

1.5 影像學檢查 6例患者鼻竇CT均提示鼻竇炎，其中1例合并鼻息肉。6例患者均行胸部CT，雙上肺局限性肺氣腫1例；支氣管炎1例；左上肺厚壁空洞1例；慢性支氣管炎、肺氣腫1例；雙肺炎癥1例；支氣管擴張并感染1例(圖1)。病例3及病例6頭顱MRI提示雙側基底節區擴大的血管間隙或腔隙性腦梗死；病例4頭顱MRI平掃及增強提示：(1)左側額頂葉、雙側側腦室后角旁及左側顳枕島葉異常信號，考慮占位？炎癥？缺血？(2)右側側腦室三角區異常信號，考慮膠樣囊腫或膠樣變可能；SWI提示左側顳葉含鐵血黃素沉積。病例3和病例4 MRA未見明顯異常(圖2)。

圖1 6例患者胸部CT檢查結果。A:例1胸部CT示雙上肺局限性肺氣腫；B：例2胸部CT示支氣管炎改變；C：例3胸部CT示慢性支氣管炎、肺氣腫；D：例6胸部CT示左上肺厚壁空洞，雙肺炎癥；E：例5胸部CT示雙肺炎癥；F：例4胸部CT示支氣管擴張并感染

圖2 6例患者頭顱MRI檢查結果。A：例1頭顱MRI平掃示雙側額葉點狀脫髓鞘；B：例2頭顱MRI平掃示雙側側腦室旁輕度脫髓鞘；C：例3頭顱MRI平掃示雙側基底節區擴大的血管間隙或腔隙性腦梗死；D：例3 MRA未見明顯異常；E、F：例4頭顱MRI平掃與增強結果示左側額頂葉、雙側側腦室后角旁及左側顳枕島葉異常信號，考慮炎癥？缺血？右側側腦室三角區異常信號，考慮膠樣囊腫或膠樣變可能；G：例4 SWI示左側顳葉含鐵血黃素沉積；H：例4 MRA未見明顯異常；I、J：例4治療后半年復查頭顱MRI平掃與增強示病灶強化較前好轉；K：例5頭顱MRI未見明顯異常；L：例6頭顱MRI平掃示雙側基底節區擴大的血管間隙或腔隙性腦梗死

1.6 病理學檢查 6例患者中，3例行骨髓穿刺術，1例行腦活檢，1例行CT引導下肺穿刺活檢，1例行腸鏡取活檢，1例行腎活檢，1例鼻息肉活檢，1例行皮膚活檢，1例行腓腸神經活檢，總計活檢10例次。其中腦活檢、腸道活檢發現血管外嗜酸性粒細胞浸潤(不包括骨髓、鼻竇黏膜)，肺活檢提示血管纖維素樣壞死，皮膚及神經活檢提示血管周圍炎細胞浸潤，腎活檢提示輕微病變性腎小球病變(圖3)。

圖3 部分病理學檢查結果。A：(腓腸神經)重度軸性周圍神經病理改變，個別小血管管腔閉塞，血管周圍炎細胞浸潤；B：(回腸末端)黏膜慢性炎癥伴淋巴組織增生，局灶嗜酸性粒細胞浸潤；C：(左側顳枕葉占位)提示腦組織少量嗜酸性粒細胞浸潤，并血管周圍淋巴套形成；D：(肺活檢)血管炎性纖維素性滲出及壞死組織(HE染色，×200)

1.7 治療及隨訪 應用5因子評分法(FFS)進行病情評估：(1)胃腸道受累；(2)心臟受累；(3)腎功能不全(血肌酐>150 μmol/L)；(4)年齡>65歲；(5)缺乏耳鼻喉部位受累的證據。每項計1分，總分5分。分數越高，預后越差。6例患者中，3例FFS為0分，3例為1分。6例均接受糖皮質激素治療，其中3例FFS 0分者單用糖皮質激素，3例FFS 1分者應用糖皮質激素聯合環磷酰胺治療，急性期以靜脈應用糖皮質激素為主，后逐漸減量改為口服。其中病例4初始給予甲潑尼龍1.0 g沖擊治療，余病例糖皮質激素初始劑量為0.5～1 mg/(kg·d)。4例患者目前仍在隨訪中，隨訪中位時間22(4，36)個月，2例患者失訪。隨訪患者中3例病情緩解，1例在糖皮質激素減量過程中復發，表現為喘息、胸悶加重，糖皮質激素加量后病情控制。

2 討 論

EGPA于1951年首次由Churg和Strauss發現并報道，目前被認為是ANCA相關性血管炎(AAV)的其中一種類型，主要特征是嗜酸性粒細胞浸潤和中小血管的壞死性肉芽腫性炎癥。EGPA在AAV中最為罕見，年發病率為0.92×10-6～2.4×10-6[1]。

EGPA患者中位發病年齡為49～59歲，沒有明顯性別差異，大多數EGPA患者外周血嗜酸性粒細胞增高，因此嗜酸性粒細胞增高是臨床診斷的重要線索。EGPA自然病程一般分為三期。(1)前驅期：以呼吸道高敏狀態為主要表現，如過敏性鼻炎和哮喘，常伴有鼻息肉、鼻竇炎等；(2)嗜酸性粒細胞浸潤期：以受累器官嗜酸性粒細胞浸潤、肉芽腫形成為主要表現；(3)血管炎期：可累及肺部、神經系統、皮膚、胃腸道、心臟及腎臟等組織或器官。三個時期可單獨存在，也可相互重疊出現。本研究報道6例患者均以中年起病，發病平均年齡為52.6歲，男性多見。該6例患者均因神經系統癥狀首診，實驗室檢查均提示外周血嗜酸性粒細胞增高，其中2例患者經治醫師在篩查嗜酸性粒細胞增高的原因以及鑒別診斷的過程中，詢問病史發現患者還伴有其他臟器受累的表現，從而進一步明確了診斷。另有4例患者后續因哮喘、皮膚病變、水腫等其他癥狀再次住院后最終確診，其中例4頭顱MRI示顱內占位，曾誤診為膠質瘤，例6胸部CT示肺部厚壁空洞而誤診為肺癌，于我院行病理活檢排除惡性腫瘤，結合其他臨床癥狀，最終確診為EGPA。因此，神經內科醫師在臨床工作中若遇到神經系統首診合并嗜酸性粒細胞增多的患者，一定要注意詢問并積極篩查是否存在多系統受累的癥狀和體征，以免造成漏診、誤診。

EGPA的ANCA陽性率約為30%～47%，以MPO-ANCA陽性為主[2-3]。本組中ANCA陽性率為33.3%，與相關報道[2-3]一致。由于敏感性和特異性不高，ANCA在EGPA早期診斷價值有限。ANCA陽性患者腎臟病變、周圍神經病變、肺泡出血、皮膚紫癜的發生率較高，而ANCA陰性患者心臟受累發生率較高。本研究中1例ANCA陽性患者出現腎臟受累，但周圍神經病變者ANCA均為陰性，不符合報道的常見特點，可能與樣本例數較少有關。

EGPA的組織學特征是壞死性小血管炎、嗜酸性粒細胞浸潤以及血管外肉芽腫形成。上述三種病理改變并不總是同時出現。其中血管炎常表現為血管壁纖維素樣壞死和彈力纖維的破壞，而肉芽腫的典型表現為嗜酸性壞死性碎片，周圍環繞呈柵欄狀分布的類上皮細胞和巨細胞。EGPA的病理表現在不同受累的臟器中也有所不同。如皮膚紫癜患者可出現嗜酸性血管炎和無嗜酸性粒細胞浸潤的白細胞破壞性血管炎，肺炎和肺部結節活檢可見壞死性血管炎和嗜酸性肉芽腫，心臟受累常表現為嗜酸性細胞在心肌和心內膜浸潤引起心肌炎、心內膜炎和小血管炎。胃腸道受累常表現為嗜酸性粒細胞浸潤、侵襲，有時也可表現為血管炎和嗜酸性肉芽腫。嗜酸性粒細胞浸潤很少見于周圍神經和腎臟受累。周圍神經病變主要表現為神經周圍小動脈的壞死性血管炎，腎臟受累時組織學特點是節段增生性或新月體性腎小球腎炎[4-5]。本研究中病理結果與既往報道基本一致，本研究報道的病例中胃腸道受累者病理表現以嗜酸性粒細胞浸潤為主，肺部病變及周圍神經病理活檢則提示血管纖維素樣壞死或炎細胞浸潤，腎活檢提示輕微病變性腎小球病變。值得注意的是，本研究報道的1例腦組織活檢提示嗜酸性粒細胞浸潤以及血管炎細胞浸潤，目前國內尚無相關報道。既往研究[6]指出，血管外肉芽腫形成見于不足1/3的EGPA患者，而本研究6例患者病理結果均未見到肉芽腫形成，考慮可能與病理取材部位以及樣本量較小有關。

一項隊列研究[6]顯示，55.1%的EGPA患者有神經系統受累,其中多以周圍神經受累多見,CNS受累者相對少見。多數EGPA患者以呼吸道癥狀為首發，因神經系統癥狀首診的患者則十分少見。

EGPA患者周圍神經病變的典型表現為多發性單神經病以及對稱或不對稱的多發性神經病，腦神經受累相對少見，可同時累及運動和感覺神經纖維，但以感覺受累為主。電生理結果以軸索損傷為主，多累及下肢，僅上肢周圍神經受累的情況較為少見[7]。本研究中報道周圍神經病變者4例，其中3例為多發性神經病，1例為面神經受累，較為少見。電生理及臨床表現提示2例累及雙下肢，1例四肢受累，其中3例患者電生理結果提示軸索損傷，1例患者以脫髓鞘病變為主。

EGPA CNS受累者多表現為腦梗死、腦出血、蛛網膜下腔出血，少數為中樞神經脫髓鞘病變、硬腦膜炎、脊髓病變等[8-9]。本研究報道的CNS受累者表現為TIA、顱內炎性病變，目前國內尚無相關報道。這也提示了EGPA患者神經系統癥狀的多樣性，提醒大家在臨床工作中要重視病史的詢問以及實驗室檢查異常結果，若患者存在變應性疾病如哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹以及嗜酸性粒細胞增高等情況，要高度懷疑EGPA。

相關專家共識[10]指出，EGPA患者FFS為0分時可使用糖皮質激素控制癥狀，≥1分時建議糖皮質激素和免疫抑制劑聯合治療。總體治療方案分為誘導緩解和維持治療2個階段。研究[11]表明，糖皮質激素在誘導緩解時既能夠直接減少嗜酸性粒細胞，又能夠抑制嗜酸性粒細胞炎性反應。環磷酰胺在誘導緩解期能夠改善較高FFS評分的EGPA患者的死亡率。糖皮質激素聯合免疫抑制劑或單獨使用能夠使大多數EGPA患者誘導緩解，但糖皮質激素減量的過程中易出現復發。免疫抑制劑(常用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤)常用于維持治療階段以預防EGPA的復發。但免疫抑制劑維持治療的有效性仍存在爭議。多項大型回顧性研究證實了硫唑嘌呤在維持治療中的有效性，但CHUSPAN2隨機對照研究中結果顯示，對于EGPA非重度血管炎患者，硫唑嘌呤的療效并不優于安慰劑組[12]。美泊利單抗是一種IL-5受體拮抗劑，能夠降低外周血嗜酸性粒細胞并減少糖皮質激素的用量，且不良反應少，是EGPA治療的新選擇[13]。利妥昔單抗為抗CD20單克隆抗體，對ANCA陽性EGPA患者的療效優于ANCA陰性患者。對于難治性、復發性EGPA患者，利妥昔單抗也證實有效并能夠減少糖皮質激素用量。

EGPA臨床表現多見，可累及多器官組織，因神經系統癥狀首診的EGPA患者在臨床中并不多見，易造成誤診、漏診。若發現合并嗜酸性粒細胞增高、哮喘、鼻竇炎等疾病的患者，應考慮此病，積極完善相關檢查盡快明確診斷，根據FFS制定治療方案，以改善預后。