血清硫化氫水平與小兒熱性驚厥轉為癲癇的相關性分析

李秀清，王莉，武冬玲

熱性驚厥是兒童常見驚厥之一，多發生于6個月至3歲，一般6歲后緩解，發病時主要表現為肌群強直性、陣攣性抽搐，伴意識障礙，持續時間較短。本病一般發生在上呼吸道感染或其他感染性疾病初期，而驚厥反復、持續的發作又可引起癲癇，因此對于熱性驚厥轉為癲癇的早期識別可幫助及時預防，對改善預后具有重要意義[1-2]。雖然癲癇發病機制尚不清楚，但近些年血清硫化氫(H2S)在癲癇發病過程的報道相繼出現。為進一步探究其水平變化對熱性驚厥及轉為癲癇的影響意義，本研究對此展開深入探討，旨在為小兒熱性驚厥轉為癲癇進行早期識別和預防提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象 選取朝陽市中心醫院于2019年5月至2020年8月收治的小兒熱性驚厥患兒進行前瞻性研究。納入標準：(1)小兒熱性驚厥患兒均符合《小兒神經系統疾病》[3]中小兒熱性驚厥診斷標準，經常規神經系統和體格檢查確診為熱性驚厥患兒。癲癇患兒還符合國際抗癲癇聯盟2017癲癇發作類型分類中小兒癲癇診斷標準[4]。(2)排除其他神經系統感染導致的熱性驚厥；(3)首次發作，無既往發作史；(4)病歷資料完整者；(5)患兒及家屬知情且簽署知情同意書。排除標準：(1)合并CNS感染疾??；(2)合并心、肝、腎、腦等嚴重疾病或功能不全者；(3)合并全身代謝性疾病者；(4)拒絕或不配合研究者。共納入108例小兒熱性驚厥患兒，根據隨訪1年內小兒熱性驚厥患兒是否轉為癲癇進行分組。將27例小兒熱性驚厥轉為癲癇患兒納入癲癇組，其中男17例，女10例；年齡3個月至5歲，平均(26.34±5.27)個月。其余81例小兒熱性驚厥患兒納入熱性驚厥組，其中男38例，女44例；年齡3個月～5歲，平均(25.74±5.32)個月。選取同期體檢健康的86名健康兒童納入健康對照組，其中男49人，女37人；年齡3個月至5歲，平均(27.13±5.83)個月。三組性別(χ2=3.086，P=0.214)、年齡(t=1.315，P=0.271)等差異無統計學意義，具有可比性。本研究已獲我院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 血清H2S水平檢測 分別檢測各組血清H2S水平?？崭共扇∪虢M對象靜脈血約3 ml，自然凝固10 min，放置于含有醋酸鋅(10 g/L)的試管中震蕩搖勻，然后加入0.5 ml苯二胺鹽酸鹽(20 mmol/L)，包含7.2 mol/L 鹽酸和0.4 ml三氯化鐵溶液(30 mmol/L)包含1.2 mol/L 鹽酸，常溫孵育20 min，顯色后加入三氯醋酸(100 g/L)進行沉淀，然后以去離子水定容為2.5 ml，以3 000 r/min，離心10 min，取上清液，使用SpectraMax M5型號酶標儀，設定吸光度(A值)為670 nm，檢測各組血清H2S水平，試劑盒購自美國Sigma有限公司，操作嚴格按試劑盒說明書進行。

1.2.2 臨床資料采集 采集各組性別、年齡、初發驚厥時體溫、驚厥發作持續時間、是否合并神經發育異常、是否合并圍生期異常、是否合并顱腦影像異常、是否合并首次發熱驚厥1周后EEG異常等臨床資料并進行分析比較。

2 結 果

2.1 各組血清H2S水平的比較 癲癇組患兒血清H2S水平[(29.24±3.18)μmol/L]顯著低于熱性驚厥組[(31.12±4.35)μmol/L]和健康對照組[(45.32±6.27)μmol/L](均P<0.05)。

2.2 小兒熱性驚厥患兒血清H2S水平與臨床資料的關系 見表1。血清H2S水平變化與驚厥發作持續時間密切相關，驚厥發生前高熱持續時間≥1 h患兒血清H2S水平顯著低于驚厥發生前高熱持續時間<1 h患兒，驚厥發作持續時間>15 min患兒血清H2S水平顯著低于驚厥發作持續時間≤15 min患兒(均P<0.05)。

2.3 小兒熱性驚厥轉為癲癇的單因素分析 見表2。隨訪1年內108例小兒熱性驚厥患兒中有27例小兒熱性驚厥轉為癲癇，轉化率為25.00%(27/108)。癲癇組與熱性驚厥組間年齡、初發驚厥時體溫、驚厥發生前高熱持續時間、驚厥發作持續時間、合并圍生期異常、合并顱腦影像異常、首次發熱驚厥1周后EEG異常及血清H2S水平的差異均有統計學意義(均P<0.05)。

2.4 小兒熱性驚厥轉為癲癇的多因素分析 見表3。根據小兒熱性驚厥是否轉為癲癇作為因變量，將單因素中有意義指標納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，血清H2S水平不是小兒熱性驚厥轉為癲癇的獨立影響因素(P<0.05)。

2.5 血清H2S水平與小兒熱性驚厥轉為癲癇的相關性分析 Pearson相關分析結果顯示，血清H2S水平與小兒熱性驚厥轉為癲癇呈負相關(r=-0.637，P=0.012)。

表1 小兒熱性驚厥患兒血清H2S水平與臨床資料的關系臨床資料例數血清H2S(μmol/L)t/χ2值P值年齡≥1歲7329.67±4.250.8390.403<1歲3530.34±4.56性別男6229.37±3.521.4380.153女4630.28±3.47初發驚厥時體溫>38 ℃5928.26±3.151.5260.130≤38 ℃4929.14±3.22驚厥發生前高熱持續時間<1 h7530.62±4.343.5230.001≥1 h3327.45±4.23驚厥發作持續時間>15 min4127.45±3.434.0760.000≤15 min6730.26±4.15合并神經發育異常是1231.23±3.251.8330.069否9632.51±4.38合并圍生期異常是2332.46±4.350.9840.327否8535.23±4.29合并顱腦影像異常是1927.62±3.161.5130.133否8928.48±3.12首次發熱驚厥1周后EEG異常是2626.37±3.151.4770.142否8227.21±3.13

表2 小兒熱性驚厥轉為癲癇的單因素分析因素例數癲癇組熱性驚厥組t/χ2值P值年齡≥1歲7323505.0870.024<1歲35431性別男性6217450.4540.500女性461036初發驚厥時體溫>38 ℃5910395.4920.019≤38 ℃49742驚厥發生前高熱持續時間<1 h7022484.3850.036≥1 h38533驚厥發作持續時間>15 min41182312.5940.000≤15 min67958合并神經發育異常是122100.5000.480否962571合并圍生期異常是2311128.1210.004否851669合并顱腦影像異常是198119.7510.001否891970首次發熱驚厥1周后EEG異常是2612148.1730.004否821567血清H2S(μmol/L)26.37±3.2530.43±4.164.6180.000

表3 小兒熱性驚厥轉為癲癇的多因素Logistic回歸分析因素βSEWold χ2P值OR值95%CI驚厥發生前高熱持續時間≥1 h1.1470.5244.7910.0293.1491.127～8.794驚厥發作持續時間>15 min2.4851.2134.1970.04012.0011.114～129.345首次發熱驚厥1周后EEG異常2.2461.0154.8970.0279.4501.293～69.089血清H2S水平≤29.24 μmol/L-1.0470.5234.0080.0450.3510.126～0.978

3 討 論

小兒熱性驚厥是神經系統常見的一種疾病，在驚厥性疾病中發病率約為5%左右，與智能低下、免疫功能降低、缺鐵性貧血有關，反復發作可導致不同程度腦損傷，遠期可導致癲癇發作[5]。血清H2S是一種氣體信號分子，在CNS具有重要調節作用，正常濃度的H2S可保護神經元，促進腦神經功能[6-7]。因此，可根據患兒血清H2S水平評估腦損傷情況，進而為熱性驚厥患兒轉為癲癇提供防治手段，改善預后。相關研究[8-9]表明，熱性驚厥患兒發生驚厥時，腦損傷細胞凋亡，神經元功能受損，血清H2S水平水平降低，其腦損傷程度和范圍與癲癇發作密切相關。所以，了解熱性驚厥患兒血清H2S水平，有助于評估患兒腦區神經損傷程度，進而為評估病情，預防癲癇發作提供可靠參考。

對各組研究對象進行血清H2S指標檢測，結果顯示癲癇組患兒血清H2S水平顯著低于熱性驚厥組和健康對照組。這可能是因為H2S具有保護神經元的作用，當驚厥發生造成腦部暫時性缺氧缺血導致腦損傷時，神經細胞相繼凋亡，進而導致反映腦損傷情況的H2S生成減少，因此熱性驚厥患兒血清H2S水平較低，這與驚厥可造成腦損傷的相關報道[10-11]一致。并且，通過對熱性驚厥患兒血清H2S水平進行分析發現，當血清H2S水平低于30 μmol/L時，熱性驚厥患兒遠期癲癇發作的幾率更大，提示血清H2S水平可作為熱性驚厥患兒轉為癲癇的重要指標，可為評估預后提供參考[12-13]。出現這一結果的原因可能與H2S的分子作用相關，通常情況下正常濃度H2S可調節GABA受體保持大腦神經元平衡狀態，來調節機體腦區神經系統作用，但因腦損傷導致其水平表達降低，使神經元興奮性被抑制，調節功能受損而對機體造成損傷，因此H2S水平變化對于腦損傷評估具有重要意義[14-15]。而本研究結果顯示，驚厥發生前高熱持續時間較長、驚厥持續時間較長患兒血清H2S水平更低，說明熱性驚厥患兒轉為癲癇與驚厥發作前高熱時間以及驚厥持續時間相關，是影響癲癇發生的重要因素。驚厥發生時高熱時間和驚厥時間過長會加劇腦區缺氧、缺血狀態，從而導致腦損傷程度，進而增加癲癇發生風險。多因素回歸分析結果表明，血清H2S水平不是小兒熱性驚厥轉為癲癇的獨立影響因素。癲癇的發生與腦損傷有關，但造成腦損傷的因素較多，血清H2S水平對腦損傷評估具有一定評估意義，但無法作為癲癇發生的獨立因素。但是由于研究樣本有限，且對于血清H2S水平的相關影響因素尚未進行詳細分析，因此結果具有一定局限性，還需進一步提高其識別小兒熱性驚厥及轉為癲癇的特異性[16-17]。

另外，采用Pearson相關分析結果顯示，血清H2S水平表達與小兒熱性驚厥及轉為癲癇呈負相關(r=-0.637，P=0.012)，說明血清H2S水平越低，小兒熱性驚厥及轉為癲癇的可能性越大。究其原因，驚厥的持續發作導致呼吸循環系統異常，增加了腦代謝，使得腦細胞受損，造成腦損傷[18-19]。腦損傷初期腦區自由基產生，清除自由基的抗氧化毒性作用早期被消耗，促使血清H2S水平降低，從而削弱保護神經元的作用[20-21]。并且隨著腦損傷程度的加重，血清H2S水平降低，神經元的保護功能下降，從而導致癲癇的發生，這與相關研究[22]中癲癇是由大腦功能障礙物導致的一種慢性疾病的報道一致。也有研究[23-24]表示，驚厥發作次數和持續時間對腦損傷同樣具有重要意義，是影響驚厥轉為癲癇的重要原因。雖然對于小兒熱性驚厥轉為癲癇的具體機制仍不清楚，但是可根據對于血清H2S水平與小兒熱性驚厥及轉為癲癇的關系，對熱性驚厥患兒進行指導血清H2S調節治療，改善預后，提高患兒生活質量，為臨床小兒熱性驚厥治療和防治提供新的方向。

綜上所述，血清H2S水平與小兒熱性驚厥及轉為癲癇成負相關，其水平越低，患兒癲癇的發生率越高。血清H2S水平可作為熱性驚厥及轉為癲癇的重要標志物之一，對指導神經調節治療，評估預后具有重要參考價值。