雙環[4.3.0]環戊烯酮的合成

劉 錕

宋善敏通訊作者3

1.貴州醫科大學省部共建藥用植物功效與利用國家重點實驗室 貴州 貴陽 550014;

2.貴州省中國科學院天然產物化學重點實驗室 貴州 貴陽 550014;

3.貴州農業職業學院 貴州 貴陽 551400

雙環[4.3.0]結構廣泛分布于萜類或生物堿類天然產物中。具有代表性天然產物有Fawcettimine[1],Palhinine A[2],Aplykurodinone-1[3,4],Alborosin[5,6],Astellatol[7]。化學結構如圖1所示,它們的全合成也具有一定的挑戰性,因此其合成方法有重要的研究價值。在構建[4,3,0]環結構時Pauson-Khand反應是常用的方法之一[8],但是Pauson-Khand試劑昂貴,同時較活潑而不穩定,反應劇烈。因此本研究利用廉價易得的1,4-環己二酮單乙二醇縮酮為起始原料,經過wacker氧化[9]和脫保護轉化,隨后以Robinson環化反應[10]合成[4,3,0]環結構。

圖1 雙環[4.3.0]化合物4的合成路線

圖1 含雙環[4.3.0]結構代表天然產物

1 實驗部分

1.1 實驗試劑及儀器

集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（艾卡（IKA）儀器設備有限責任公司）,三用紫外分析儀,旋轉蒸發儀,Advance DMX400型核磁共振儀（Bruker公司,400 MHz,TMS為內標）,Agilent 1100 LC/MS質譜儀,精密電子天平（RADWAG AS.X2系列分析天平）

1.2 實驗部分

以1.3-環己二酮單乙二縮酮為起始原料,在LDA作用下脫質子形成羰基α位負離子與烯丙基溴取代得到化合物2,雙羰基化合物3可以通過PdCl2和CuCl催化的Wacker氧化合成,隨后在2 M HCl條件下脫乙二醇保護后,經后處理無需過柱純化,粗品加入1 M KOH 溶液通過Robinson環化得雙環化合物4.

化合物2合成:在500 m L 的單口圓底燒瓶中加入13 g的二異丙胺,加入60 m L干燥的THF溶液,氮氣保護,轉移至-78℃低溫反應器中,待冷卻10 min后緩慢滴加正丁基鋰40 m L。滴加完后在-78℃反應15 min轉移至室溫20 min,完成LDA（1 M）的制備。將新制的LDA轉移至-78℃低溫反應器中10 min后緩慢滴加到1.3-環己二酮單乙二縮酮的THF溶液（15 g原料25溶于200 m L THF中）,滴加完成后緩慢升溫到-40℃,反應30 min。在該溫度下加入36 g烯丙基溴,緩慢升溫至室溫反應10 h。TLC監控反應不在進行時加入50 m L飽和氯化銨猝滅反應,萃取水相50 m L三次,并用飽和食鹽水洗滌。合并有機相,用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾色譜柱分離純化（石油醚:乙酸乙酯80:1～40:1）梯度洗脫,得到淡黃色油狀液體17 g,收率78%。1 H NMR（400 MHz,CDCl3）δ5.74（m,J=16.8,10.2,7.8,6.4,1 H）,5.05-5.01（m,2 H）,4.08-3.93（m,4 H）,2.74-2.61（m,2 H）,2.56-2.50（m,1 H）,2.38（m,J=14.3,5.1,3.2,1 H）,2.11（m,J=13.3,5.8,3.5,1 H）,2.07-1.93（m,3 H）,1.69（t,J=13.2,1 H）;13CNMR（100 MHz,CDCl ）δ210.7,135.8,3 116.7,107.3,64.6,64.5,45.7,39.8,38.1,34.5,33.2;

化合物3的合成:稱取500 mg PdCl2和12 g的CuCl加入到500 m L 干燥的圓底燒瓶中,加入210 m L DMF和30 m L水（DMF:H 2 O=7:1）。向反應通入氧氣,攪拌1 h。用注射器加入反應物2 17 g反應16 h,TLC 監測完全反應,加100 m L水猝滅反應,用2000 m L的水除去反應溶劑DMF,用200 m L乙酸乙酯萃取3次,減壓蒸餾色譜柱分離純化（石油醚:乙酸乙酯30:1～10:1）。得到淡黃色油狀液體24 g,收率94%。

1H NMR（400 MHz,DMSO）δ4.04-3.96（m,2H）,3.92（m,J=5.9,2.8 Hz,2H）,3.12-2.97（m,1H）,2.76（dd,J=17.6,7.6 Hz,1H）,2.56（m,J=14.5,7.0,3.7 Hz,1H）,2.27（d,J=4.9 Hz,1H）,2.25-2.19（m,1H）,2.18（dd,J=5.0,2.7 Hz,1H）,2.09（s,3H）,2.02-1.81（m,3H）,1.73（t,J=13.2 Hz,1H）;13C NMR（101 MHz,CDCl3）δ210.00,206.64,107.04,64.71,64.56,42.59,42.41,40.14,37.75,34.50,30.27.

化合物4的合成 稱取3 g（14.1 mmol）化合物3加入到250 m L反應瓶中,加入100 m L的THF,強力攪拌,緩慢滴加2 M HCl（aq）40 m L.保持溫度30℃反應6 h,TLC監控完全反應,向反應液中緩慢加入飽和Na HCO3溶液,調節p H至中性。CH2Cl2萃取,無水硫酸鈉干燥,減壓蒸餾得粗品1.9 g。將粗品加入到300 m L 的反應瓶中,加入甲醇200 m L強力攪拌,緩慢滴加2 M KOH（aq）20 m L。加熱75℃回流3 h停止加熱,待反應液冷卻,加入檸檬酸調節PH ≈8,用50 m L CH2Cl2萃取3次,合并有機相,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮色譜柱分離（石油醚:乙酸乙酯1:2）,得棕色粉末狀固體1.5g。收率72%。

1H NMR（400 MHz,DMSO）δ5.48（s,1 H）,2.75（dd,J=12.1,6.4 Hz,1 H）,2.55-2.49（m,2 H）,2.48-2.34（m,2 H）,2.32-2.26（m,1 H）,2.25（d,J=3.7 Hz,1 H）,2.09-2.00（m,1 H）,1.92（dd,J=17.4,4.3 Hz,1 H）,1.45（dt,J=12.4,7.3 Hz,1 H）;13CNMR（100 MHz,DMSO）δ177.62,40.61,40.40,40.19,39.98,39.77,39.56,39.35,38.19,28.13.

結果與討論

本研究利用簡單易得的原料1.3-環己二酮單乙二縮酮經過4步轉換,以良好的收率合成雙環[4.3.0]環戊烯酮,為構建天然產物分子中具有雙環[4.3.0]結構的天然產物提供實用方法。