恩度聯(lián)合順鉑用于惡性腹腔積液灌注治療的臨床療效分析

汪 博 朱 飛 宋 巍

惡性腹腔積液(malignant peritoneal effusion，MPE)是惡性腫瘤常見的晚期并發(fā)癥之一，大概50%的惡性腫瘤患者可能出現(xiàn)MPE[1-2]。MPE患者在起病初期可無明顯癥狀，或僅為腫瘤晚期的惡病質(zhì)表現(xiàn)。隨著病情的發(fā)展，腹腔積液量迅速增長，壓迫周圍臟器及組織，導致患者出現(xiàn)腹脹、納差甚至臟器功能受損。臨床治療MPE的主要方法包括單純腹腔抽液、手術(shù)治療、全身化療、腹腔內(nèi)灌注給藥以及中醫(yī)中藥等，以順鉑為代表的化療藥物腹腔灌注是一種療效肯定且較安全的治療方法。由于MPE反復發(fā)作、治療困難且預后差，相關(guān)研究一直在探索更有效的方法來改善MPE患者的預后。新近的研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮抑素可以選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達和活性，從而靶向抑制腫瘤新生血管形成[3-4]。基于此發(fā)展起來的新型化療藥物重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(恩度)可以抑制血管內(nèi)皮細胞遷移和腫瘤血管的生成，從而有效抑制MPE的形成和再發(fā)。基礎(chǔ)研究提示恩度聯(lián)合順鉑腔內(nèi)給藥可顯著改善腹腔積液腫瘤小鼠的轉(zhuǎn)歸并減少腹腔積液的生成[5-6]。本研究對恩度聯(lián)合順鉑腹腔內(nèi)灌注治療MPE的臨床療效和安全性進行分析，以期為其在MPE的臨床應(yīng)用推廣提供更多證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2020年6月在我院確診并進行治療的MPE患者82例作為研究對象，其中男性51例、女性31例，年齡37～78歲，平均(57.6±5.2)歲。患者的納入標準包括：①臨床確診為惡性腫瘤;②B超或CT提示有中、大量腹腔積液;③卡氏(KPS)評分≥60分；④患者其他臟器功能正常，無絕對化療禁忌證；⑤治療前一個月未接受其他腹腔內(nèi)藥物治療。將82例患者隨機分為觀察組(恩度+順鉑)和對照組(單純順鉑)，每組41例。2組患者治療前在性別、年齡、腫瘤分期、細胞病理類型、KPS評分及積液量等方面無明顯差異(P>0.05)。見表1。

表1 對照組和觀察組患者的一般臨床資料比較

1.2 治療方法

在腹腔灌注治療前，經(jīng) B 超定位行腹腔穿刺后置入中心靜脈導管，1～3天排盡腹水，并記錄引流總量。對照組只給予順鉑40 mg/次/周腹腔內(nèi)灌注，連續(xù)4周；觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用恩度40 mg/m2/次/周，連續(xù)4周。

1.3 療效觀察

每周復查腹腔彩超1次以評價腹水變化情況，每周復查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖，治療過程中觀察臨床癥狀、體征變化和生活質(zhì)量。

1.3.1 療效評價 按照世界衛(wèi)生組織評價標準，即完全緩解(complete remission，CR)：腹腔積液消失，持續(xù)4周以上；部分緩解(partial remission，PR)：腹腔積液量顯著減少≥50%，并維持4 周以上；無效(negative completely，NC)：腹腔積液減少<50%或增加>25%；進展(progression of disease，PD)：腹腔積液顯著增加。有效=CR+PR。

1.3.2 不良反應(yīng)評價 主要不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、白細胞減少、血小板減少、肝腎功能異常、發(fā)熱和疲勞等。根據(jù)CTCAE 3.0 版分級標準分為0～4級，3級以上為重度不良反應(yīng)。

1.3.3 生活質(zhì)量評價 依據(jù)行為狀態(tài)評分(karnofsky performance status，KPS) 的變化情況評價生活質(zhì)量改善狀況，KPS 增加≥10 分為生活質(zhì)量改善，變化<10 分為生活質(zhì)量穩(wěn)定，減少≥10 分為生活質(zhì)量下降，并依據(jù)這些指標計算生活質(zhì)量改善率。

1.4 統(tǒng)計學處理

應(yīng)用 SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析，利用t檢驗進行計量資料的統(tǒng)計學比較，利用χ2檢驗進行率的統(tǒng)計學比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果

觀察組CR 14例(34.1%)，PR 17例(41.4%)，NC 10例(24.4%)，總體有效率為75.6%。對照組CR 11例(26.8%)，PR 13例(31.7%)，NC 17例(41.5%)，總體有效率為58.5%。觀察組和對照組治療有效率之間的差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.351，P<0.05)。

2.2 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、白細胞減少、血小板減少、肝腎功能異常、發(fā)熱和疲勞等。觀察組和對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為 34.1%(14/41)和31.7%(13/41)，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.055，P>0.05)。見表2。

表2 對照組和觀察組治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較(例，%)

2.3 生活質(zhì)量評價

治療結(jié)束后，通過KPS評分評估患者的生活質(zhì)量，觀察組生活質(zhì)量改善率為80.5%(33/41)，對照組生活質(zhì)量改善率為53.7%(22/41)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.681，P<0.05)，見表3。

表3 對照組和觀察組患者的生活質(zhì)量改善情況比較/例

3 討論

MPE是腫瘤晚期常見的并發(fā)癥之一，其主要病理機制是惡性腫瘤的直接浸潤或轉(zhuǎn)移至腹膜導致毛細血管和腹膜的通透性增加；且惡性腫瘤和其形成的瘤栓會阻塞毛細血管和淋巴管使腹水的回流受阻和毛細血管靜水壓增高；這些因素都使得體液向腹膜腔內(nèi)逐漸轉(zhuǎn)移并集聚，從而形成腹腔積液[7]。MPE患者可逐漸出現(xiàn)腹脹、腹痛、乏力、納差、消化不良等不適癥狀，從而影響抗腫瘤藥物的治療效果，導致患者生活質(zhì)量明顯下降和生存期縮短[8]。

目前，MPE的常規(guī)治療方法包括利尿限鹽、腹腔穿刺置管引流、腹腔內(nèi)注入藥物和外科手術(shù)等，然而每一種治療方法都只能夠起到暫時緩解癥狀的作用，且治療后腹腔內(nèi)積液量減少不明顯、復發(fā)也較快[8]。此外，少數(shù)MPE患者對這些治療方法的反應(yīng)較差，因此相關(guān)研究一直在積極探索新的療效好、安全性高的藥物和治療策略，從而使患者獲得較好的治療效果和生存受益。在探索更好治療方法的過程中，研究者們發(fā)現(xiàn)腹腔穿刺置管引流腹水后腔內(nèi)注入藥物治療是一種值得推廣的方法，其中又以化療藥物灌注治療為主。但也有少部分患者會對化療藥物產(chǎn)生耐藥性，因此尋求一種高效低毒的治療方法比如化療藥物聯(lián)合生物免疫治療逐漸引起了研究者們的關(guān)注[9]。

近期研究表明MPE形成的重要機制之一是癌細胞浸潤或轉(zhuǎn)移至腹膜后引起VEGF水平的升高、血管通透性增加和腫瘤新生血管的形成，惡性腹水的產(chǎn)生與VEGF密切相關(guān)[10]。MMPs是一種存在于細胞外的蛋白水解酶，其參與細胞外基質(zhì)的降解，減少腫瘤間黏附，引起腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移和新生血管生成，并與VEGF之間可互相上調(diào)基因表達和促進活化[11]。由于VEGF/MMPs 在MPE的形成過程中發(fā)揮重要作用，針對VEGF/MMPs的靶向性治療并阻斷 VEGF 信號傳導正在成為治療MPE研究的熱點[12]。隨后，研究者們發(fā)現(xiàn)重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)可以下調(diào) VEGF 及受體的表達，阻斷VEGF 誘導 VEGFR 酪氨酸磷酸化，下調(diào) MMP的表達，并在動物實驗中發(fā)現(xiàn)恩度可抑制血管和淋巴管的生成[13]。順鉑可以干擾腫瘤細胞的 DNA 合成，其抗癌譜廣、抗腫瘤作用強、與多種抗腫瘤藥有協(xié)同作用、并且無交叉耐藥，是目前臨床聯(lián)合化療中最常用的藥物之一[14]。恩度和順鉑的雙重優(yōu)勢使得將二者相結(jié)合來治療MPE的方法可能成為新的臨床療效更佳、安全性更高的治療手段。本研究結(jié)果顯示“恩度+順鉑”治療有效率和生活質(zhì)量改善率均明顯高于“單純順鉑”治療，且總體不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，該研究結(jié)果提示恩度聯(lián)合順鉑治療MPE的臨床療效比單純使用順鉑更加顯著，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，該治療方法值得在臨床推廣。