飛行員廣泛耐藥肺結核1例

李曉娟，周 平，連晉桃，朱飛云，司慧遠，韓守雷，方 怡

飛行員身體狀況較普通人相對良好，但仍可罹患感染性疾病[1]。結核病在世界范圍內仍為高發病高死亡態勢，肺結核合并氣管支氣管結核治療時間長，容易出現嚴重并發癥，而耐藥結核病是目前全球結核病控制的難點[2]。為提高飛行員肺結核特別是耐藥肺結核的臨床診斷及治療水平，筆者結合診治的一例廣泛耐藥肺結核(extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB)飛行員患者的體會，探討臨床診斷、治療及醫學鑒定原則。

1 臨床資料

患者男，36歲，軍用運輸機飛行員，既往體健，無明確結核病患者密切接觸史，于2007年3月無誘因出現午后低熱、咳嗽、咳痰，外院查痰涂片抗酸桿菌陽性，胸片正常，給予抗感染治療效果不佳，于2007年7月首次入住我院[3]。查血沉32 mm/h，C-反應蛋白18 mg/L，胸片未見明顯異常；肺CT：左肺下葉不張，支氣管變窄，右肺上葉可見點狀或小片狀影，邊界清楚，縱隔內可見少許小淋巴結。支氣管鏡檢查：左主支氣管大量白色附著物，支氣管灌洗液涂片抗酸染色陽性，病理為干酪樣壞死。診斷為氣管支氣管結核，轉入結核病?？漆t院。

1.1 初治 入住?？漆t院后于2007年8月始予異煙肼、利福噴丁、吡嗪酰胺、鏈霉素抗結核治療，異煙肼、丁胺卡那霉素霧化吸入，并行纖維支氣管鏡介入治療(球囊擴張2次)，患者癥狀消失，痰涂片抗酸桿菌陰轉，支氣管鏡下可見病灶好轉出院。出院后繼續鞏固治療共18個月臨床治愈停藥，每半年復查病情穩定，肺功能檢查顯示輕度阻塞性通氣功能障礙。

1.2 復發復治 2012年11月因發熱伴胸悶、憋喘復查，診斷“支氣管結核復發并感染”，再次入住結核病?？漆t院。支氣管鏡見雙側支氣管內廣泛大量灰白色新生物覆蓋，黏膜明顯充血腫脹，以左主支氣管顯著，管腔明顯狹窄變形。肺部CT提示兩肺結核、支氣管狹窄，給予異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、左氧氟沙星、阿米卡星等抗結核治療，頭孢曲松等抗感染治療和支氣管鏡下鉗夾及冷凍治療，患者癥狀時而有好轉，痰涂片間斷抗酸桿菌陽性未持續陰轉，分枝桿菌培養報告結核分枝桿菌陽性，不典型分枝桿菌陰性。2012年11月藥物敏感試驗顯示對所有抗結核藥物敏感，期間患者間斷住院及門診治療，因不適癥狀偶有自行停服藥或漏服藥。2013年4月喘憋癥狀加重，CT提示兩肺多葉段病變，繼續住院調整抗結核藥物，2013年5月藥敏提示左氧氟沙星耐藥，吡嗪酰胺及利福霉素中介，于2013年6月經馬玙教授會診入住北京胸科醫院并指導后續治療。

1.3 耐藥治療 入胸科醫院診斷：(1)氣管支氣管結核；(2)繼發性肺結核(浸潤性)雙上中下(陽性)復治；(3)肺不張。氣管鏡見氣管狹窄并軟化，左主干及右中間干狹窄，支氣管黏膜充血、水腫及大量分泌物，給予放入支架一個，患者喘憋改善，給予丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、帕司煙肼、莫西沙星、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等抗結核治療。多次痰檢未見癌瘤細胞，普通細菌培養可見甲型溶血性鏈球菌、奈瑟氏球菌，真菌培養可見絲狀菌，給予抗感染及抗真菌治療。分枝桿菌快速培養陽性，分枝桿菌菌種鑒定為結核分枝桿菌復合群，非結核分枝桿菌陰性。2013年9月3次藥敏回報結果一致：僅對鏈霉素敏感，對異煙肼、乙胺丁醇、利福平、利福布丁、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫異煙胺、對氨基水楊酸、氧氟沙星、左氧氟沙星、利福噴丁高度耐藥，考慮為XDR-TB。調整方案為：對氨基水楊酸、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、莫西沙星、利奈唑胺、美羅培南、阿莫西林克拉維酸鉀3個月，鏈霉素4周?；颊卟∏楹棉D，痰菌持續陰性，期間取出支架并多次支氣管鏡下球囊擴張治療，2013年10月轉回我院及門診治療。2013年12月根據病情調整為利奈唑胺、氯法齊明、克拉霉素、左氧氟沙星、卷曲霉素治療，2014年6月復查肺CT空洞閉合，2015年4月復查肺CT較前無變化，停用卷曲霉素。此后多次復查病情趨于穩定，于2016年11月停氯法齊明；2018年6月停利奈唑胺。繼續口服克拉霉素、左氧氟沙星，患者病情持續穩定于2020年6月停藥。停藥時肺CT見圖1，肺功能示重度混合性通氣功能障礙。治療期間患者間斷喘憋，聽診可聞及支氣管哮鳴音。2013年11月出現周圍神經病變，長期營養神經治療，目前仍有輕微雙下肢麻木，多次肝功能異常，間斷保肝治療，現肝功能正常。目前已經停藥1年余，病情穩定，胸部CT較停藥時無變化，肺功能提示重度混合性通氣功能障礙?；颊咧委熎陂g各種藥物用藥時間及時長(月)見表1。耐藥治療前后影像學表現見圖1。

表1 患者抗結核藥物治療期間各用藥時長 (月)

1.4 飛行鑒定 患者首次治療停藥后地面觀察半年病情穩定，僅肺功能檢查為輕度阻塞性通氣功能障礙，因患者所飛行機種為運輸機(屬于雙座機)，本人飛行愿望強烈，于2009年9月飛行合格。2012年11月復發至今，飛行暫不合格，地面觀察。

2 討 論

2.1 發病情況 2018年全球約有1000萬人患結核病，導致124萬人死亡[4]?；顒有苑谓Y核患者10%～40%合并氣管支氣管結核，其中痰菌陽性者可達60%～70%[5]。飛行員屬于相對健康群體，但肺結核也有一定的發病率，我院15年間共收治21例飛行員肺結核病例[6]，此患者肺實質及支氣管均出現病變，也是唯一耐藥的病例?；颊呒韧w健，通過嚴格的招飛體檢，無明確結核病患者接觸史，感染原因不明，發病時午后低熱、咳嗽、咳痰，外院查痰涂片抗酸桿菌陽性，而胸片正常。原發于氣管支氣管的結核可以表現為痰抗酸桿菌陽性而肺部無結核病灶，本例直到4個月后通過肺部CT及支氣管鏡得以確診。

2.2 治療及耐藥 本例飛行員首次發病經18個月的規范治療后臨床治愈停藥，地面觀察半年病情穩定，考慮患者飛行機種屬于雙座機，對身體要求相對低于高性能戰斗機，故恢復飛行。但3年后疾病復發，可能與飛行強度大、高空缺氧、體內殘留病灶在免疫力下降時復燃等因素相關。復發后病情較重，波及肺實質，出現支氣管狹窄，予以積極治療效果不佳，并由全部抗結核藥物敏感轉為廣泛耐藥，其原因可能有：復發導致病情加重、肺不張反復感染、治療時間延長、期間因不適自行停服或漏服藥物等。

普通結核病治療成功率可達82%，耐多藥(利福平耐藥)結核病為55%，而XDR-TB僅為34%[7]，一旦罹患耐藥結核病特別是XDR-TB將面臨困難的治療，甚至絕大多數不能治愈。XDR-TB的治療強化期至少應用6種藥物，繼續期至少4種有效或可能有效或未曾應用過的藥物，療程30個月以上[8]。本例給予了包括利奈唑胺、卷曲霉素及美羅培南在內的多種藥物積極治療，2007年發病，2020年停藥，病程長達13年，2013年9月診斷為XDR-TB后經歷了將近7年時間多種藥物的治療，僅利奈唑胺就應用4年多。結核病治療藥物的選擇強調規范化，但XDR-TB治療困難，會超療程超適應證用藥[9]。本患者的治療過程具有個體性，得益于權威專家的指導。除此之外，還針對支氣管狹窄給予了數次支氣管介入治療，有報道介入治療對支氣管內膜結核并氣管狹窄療效明顯[10]。治療過程中出現多種并發癥，患者能夠耐受如此長時間多種藥物的治療與飛行員體質較好有關。

2.3 對飛行的危害 飛行人員罹患肺結核后引起呼吸功能下降，甚至出現肺功能受損，導致體力和飛行耐力下降，特別在高空缺氧的環境下影響飛行人員作業能力，危及飛行安全。耐藥結核病治療藥物多，療程長，各類藥物不良反應如周圍神經病、視神經損害、痛風等均可影響飛行操作。此外，結核病具有一定的傳染性，支氣管結核尤其傳染性強，對集體生活和工作的飛行人員有潛在內部交叉感染的風險。長期的抗結核治療對飛行員身體及心理考驗極大，關系到飛行安全及飛行鑒定，文獻[11]報道17例飛行人員肺結核治愈率為100%，但是治療以后醫學停飛率達到10/17，本例患者治療后仍遺留周圍神經病變、支氣管狹窄、嚴重的混合性通氣功能障礙，理論上已經不再適合飛行。

2.4 經驗教訓 肺結核特別是合并氣管支氣管結核治療時間長、傳染性大、易導致并發癥，臨床早期確診至關重要。飛行員身體素質好，臨床癥狀往往缺乏特異性，特別是沒有波及到肺實質的支氣管結核，早期影像學檢查具有一定局限性，往往容易誤診或延時確診，本例發病后4個月才確診。氣管支氣管結核的確診依賴于支氣管鏡檢查及細菌學或病理學證據。對于有典型臨床表現、特別是較長時間刺激性咳嗽、咳痰患者，應及時給予反復的痰涂片抗酸染色檢查，一旦發現抗酸染色陽性應立即行支氣管鏡檢查并尋找細菌學或病理學證據。高度疑似病例痰涂片抗酸染色陰性也應及時行支氣管鏡檢查。此外，應強調飛行員結核病患者的規范治療，年輕飛行員飛行愿望強烈，容易隱瞞病情漏服藥甚至自行停藥，故建議航空軍醫督導化療，確?；颊咴谌煶讨幸幝芍委煟瑴p少耐藥產生，本患者因不良反應及不適有過偶爾不服藥，是耐藥發生的誘因之一。支氣管結核介入處理后應延長抗結核藥物應用時間以防休眠菌復燃，本例復發并進展到肺實質是否與早期介入有關尚需探討。

2.5 飛行鑒定 飛行人員肺結核病治療期間飛行不合格，臨床治愈停藥后經6～12個月的地面觀察，病情穩定，肺功能無明顯異常及其它后遺癥，全身情況良好后可以鑒定飛行合格。首次隨訪不超過半年，后續每年隨訪一次[12]。本例患者按照標準地面觀察半年放飛后出現復發并耐藥，提示支氣管結核特別是介入治療后地面觀察時間應延長，建議至少到12～18個月。美國空軍體格檢查標準規定[13]：任何形式或部位的結核病兩年內有活動史飛行Ⅱ類、Ⅲ類不合格，肺結核治療后留有的慢性后遺癥不合格，由此對于肺結核合并支氣管結核是否應該放飛、各種耐藥結核是否可以直接停飛值得探討。

2.6 感染防控 患有活動性肺結核的飛行員由于有癥狀，治療藥物的不良反應及需要緊密隨訪等原因，至少在其早期治療階段，應離開駕駛倉。應保持對患者隨訪，對地面觀察治療的飛行人員要求在《飛行人員健康登記本》上詳細說明需要觀察的目的、要求、返院時間和注意事項，定期返院復查；需預防傳染其他人員，對密切接觸過活動性肺結核的人員或近期結核菌素皮試有變化的飛行人員，應予密切觀察，必要時藥物預防。

致謝：感謝尊敬的馬玙教授對本例患者治療的指導！