基于數據挖掘探析中醫藥治療類風濕關節炎臨床用藥規律

李 慧 趙永璐 徐 薇 黃 莉

安徽中醫藥大學，安徽 合肥 230038

類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種累及全身多系統的自身免疫性疾病，以對稱性多關節炎為主要臨床表現，患者可出現關節受累(如手、足、腕、踝等關節出現畸形、疼痛、晨僵等癥狀)及關節外的表現(如心包炎、心肌炎、胸膜炎、貧血等)，嚴重影響患者生活質量。本病屬于中醫痹病范疇的尪痹，這一說法得到廣泛認同。中醫藥治療RA的辨證論治在臨床實踐中有其獨特的療效，并且能夠改善疾病的預后、提高患者的生活質量等。本研究在收集眾多臨床名醫處方的基礎上，建立相應RA處方數據庫，進而采用關聯規則Apriori算法和復雜網絡系統、系統聚類等數據挖掘方法，分析處方中藥物的使用頻數、高頻藥對、藥物之間的聚類關系、關聯規則、核心處方網絡等，探討中醫藥治療RA的用藥規律及特色。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以“經驗”OR“醫案”AND“類風濕關節炎”為主題詞，檢索中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CMB)等。手工檢索了《中華中醫藥雜志》《中國實驗方劑學》《中國中西醫結合雜志》《北京中醫藥大學學報》《廣州中醫藥大學學報》等核心期刊，瀏覽1990～2020年中醫藥治療RA的文獻共計5389篇，從中篩選出266篇論文，所選文獻均為內服中藥(除中成藥)治療RA的臨床或驗案研究，包括病案分析、專家經驗等。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①所選文獻均為內服中藥(除中成藥)治療RA的臨床或驗案研究；②治療方法，方藥組成完備；③治療療效確切，癥狀有明顯改善；④每次復診可作為新的處方收錄；⑤包括病案分析、個案報道、專家經驗等文獻。排除標準：①處方數據不完整的文獻；②重復發表的文獻；③綜述、干預措施不符合醫療規范的文獻；④以針灸、貼敷、艾灸、藥物熏蒸等其他治法治療者；⑤對于使用同一首方劑取發表時間靠前者。

1.3 數據錄入與數據規范化 依納入標準與排除標準進行文獻檢索，共得到784首方藥數據，將方藥信息錄入Excel建立RA方藥數據庫，一人錄入，另一人完成數據核對，確保數據的完整性和準確性。依《中華人民共和國藥典》[1]及十二五規劃教材《中藥學》[2]對中藥名稱進行統一，如將潼蒺藜歸為沙苑子，仙靈脾歸為淫羊藿等。對多個中藥并稱的現象，將其拆分錄入，如桃紅拆分為桃仁、紅花等；對涉及道地藥材(如“川樸”“川牛膝”)的描述、中藥炮制方法的差異(如“炮山甲”“醋延胡索”)，若影響功效較小者，規范為同種藥名；若影響顯著者則分別錄入(如“生姜”“干姜”)。

1.4 統計學方法 ①頻次統計分析：利用Excel 2016整理歸納數據，統計出藥物頻次、性味、歸經等基本特征，歸納總結治法。②系統聚類分析：根據藥物的變量特征歸類，按照性質親疏程度客觀分類，將同一變量特征指標歸為一類，并以樹狀圖直觀的顯示出來。③關聯規則分析：運用SPSS 18.0軟件建模，采用軟件內置 Apriori 算法對核心藥物進行關聯規則分析，挖掘RA處方中藥物之間的配伍關系。④復雜網絡分析：運用SPSS 18.0軟件進行方藥復雜網絡分析，通過網絡構建節點的聚集程度以分析出各藥物關聯關系及其強度。

2 結果

2.1 RA處方常用中藥分析 共納入方劑784首，所用藥物共358味，使用頻次共計11671次，根據上述中藥分類標準，將高頻藥物進行分類，其中使用頻次≥105的藥物有36味，功效10類，治療RA方劑中高頻藥物類別出現頻次從高至低為補虛藥、祛風濕藥、解表藥、活血化瘀藥、清熱藥、利水滲濕藥、化濕藥、平肝熄風藥、溫里藥、理氣藥。結果見表1。

表1 RA處方常用中藥(頻次≥105次)

表1 RA處方常用中藥(頻次≥105次)

2.2 RA處方藥物性味歸經 對使用頻次≥105次的36味中藥進行歸經統計，以降序方式對應用頻次進行排列，結果治療RA的中藥藥性主要為溫性藥，其次為平、寒性藥，藥味主要為甘味，其次為辛、苦味，主要歸脾(胃)經，其次歸肝(膽)、腎(膀胱)經。具體分布見表2。

表2 RA處方中藥性味歸經的頻數(頻次≥105次)

2.3 常用中藥聚類分析 根據上述頻數統計結果，選取使用頻數≥97的高頻中藥，運用SPSS 18.0軟件對40味高頻中藥進行聚類分析。聚類結果見表3，聚類情況樹狀圖見圖1，得到桃仁-紅花、陳皮-丹參-木瓜、桑枝-忍冬藤等常用組合共15組。

表3 治療RA常用藥物聚類分析

圖1 治療RA藥物聚類樹狀圖

2.4 常用中藥關聯規則分析 使用SPSS Modeler 18.0為數據挖掘工具，將RA處方常用藥(使用頻數≥97)進行關聯規則分析，構建“數據源(Excel表)—過濾器—類型—Apriori算法—網絡”的關聯規則數據流：共挖掘到二項關聯藥物組合22項，三項關聯藥物組合26項，四項關聯藥物組合16項。按置信度由高到低排序，分別見表4、表5、表6。

表4 RA常用藥物二項關聯分析

表5 RA常用藥物三項關聯分析

表6 RA常用藥物四項關聯分析

2.5 復雜網絡分析 運用SPSS 18.0對治療RA的處方予以復雜網絡分析，構建高頻藥物關聯網狀圖，可認為聯系緊密的節點是常用的中藥配伍白芍、甘草、當歸、黃芪、桂枝，RA關聯核心處方的主要功效為益氣溫經、和血通痹。詳見圖2。

圖2 RA常用藥物關聯整體網絡圖

3 討論

3.1 正虛不足致痹之本，養氣血補肝腎以固本 尪痹的病因包括內因和外因。《靈樞·五變》有云：“粗理而肉不堅者，善病痹。”《素問·評熱病論》曰：“正氣存內……其氣必虛。”指出正氣虧虛、臟腑氣血衰少是尪痹發生的根本原因，風寒濕熱等外邪是其外在誘因[3]。外邪多乘虛而入，在人體氣血不足，肝腎虧損時客于肌腠、經絡等部位使氣血閉阻。若正氣不虛而抗邪有力，致使邪不得入，痹無以成。因此，扶正以祛邪為治痹之根本。

肝其充在筋，主藏血；腎藏精，主骨生髓。肝血不足，腎精虧虛，則經脈失于濡養，前者見筋脈拘急屈伸不利，后者見骨節作痛、畏寒肢冷，腰背酸痛。陳言在《三因極一病證方論》云：“內外表里所感，皆由脾氣虛弱而濕邪乘而襲之。”脾虛化源不足，則肢體失于濡養，萎縮無力。本虛責之于后天失養，脾為“后天之本，氣血生化之源”，脾主四肢肌肉，主運化水谷精微。是以正氣虧虛，需從“補”著手，即“正氣存內，邪不可干”。在治療RA處方常用中藥中補虛藥居首位，以當歸、黃芪、白術、杜仲、大棗等使用頻率較高，其四氣五味以溫、甘為多，多歸脾(胃)經。通過聚類分析得出，當歸與黃芪、熟地黃關系密切，共奏益氣補血活血，通經止痛之效。杜仲為補陽藥，藥性甘、溫，歸于肝腎經，可補肝腎、強筋骨。通過二項關聯分析、聚類分析得知杜仲常與牛膝、桑寄生相伍，可增強補益肝腎之效。

3.2 痰濁瘀血重要因素，治宜健脾利濕活血祛瘀 《素問·痹論》曰:“病久入深，營衛之行澀，經絡失于疏故不通。”據《血證論》記載: “血瘀積久，亦能化為痰水。”痹者閉也，氣血不通，則血行不暢而為瘀；津液不行，則水濕停滯積為痰。葉天士《臨證指南醫案》亦云：“經以風寒濕三氣合而為痹……混處經絡。”創立了“久病入絡”學說，證實了血瘀、痰濁是RA的發病原因。瘀血、痰濁為痹病病變過程中的病理產物，可閉阻經絡，損傷筋骨，影響氣血津液運行，使痹病加深加重[4]。脾虛是尪痹的發病基礎，脾虛易生濕、痰、瘀。脾主運化，能運化水濕且散精以灌四旁營養全身。若脾虛濕盛，容易痰濕蘊結，最終濕邪痹阻，是引發尪痹的重要因素。“疼痛皆瘀血凝滯之故也”，故治療上強調“通”。表1所得活血化瘀類藥中牛膝、川芎、雞血藤、紅花等為常用破瘀高頻藥。破血類藥物藥性猛烈，走而不守，以蟲類藥居多，而程度較重，瘀血結聚入絡者，常用土鱉蟲、全蝎等[5]。同時，藤能入絡，絡能通脈，同時可引諸藥達于四肢病所。聚類分析得，C1桃仁、紅花，C2陳皮、丹參、木瓜，C3桑枝、忍冬藤，C6青風藤、雞血藤、全蝎，C9白術、茯苓等組合共奏健脾祛濕，祛風活血通絡之效。同時，藤類藥與益氣活血藥黃芪、當歸配伍使用可起補氣、活血、通絡而不傷正之效。

3.3 風寒濕邪致病之標，祛風除濕散寒治其標 導致尪痹的外邪主要有風邪、寒邪、濕邪。《儒門事親》則認為：“痹病以濕熱為源，風寒為兼，三氣合而為痹。”風寒濕邪侵入機體，使肢體關節經絡失和，發為尪痹，故見關節疼痛拘急[6]。風邪善行數變，若風邪偏盛，機體受累關節疼痛一般游走不定，并可累及多個關節。而濕邪侵入人體，留滯臟腑經絡，最易阻遏陽氣，使氣機升降失常，經絡阻滯不暢[7]。濕勝則腫，濕性重濁，痹病即成，往往遷延日久，反復發作，傷筋損骨，經年不愈。而濕性黏膩、停滯，所以其致尪痹往往纏綿難愈[8]。故治療風濕熱偏盛之尪痹時，往往加入活血祛瘀，化痰通絡之品。通過藥物二項關聯得秦艽與川芎常相配伍，具有活血行氣，祛風止痛的功效。秦艽為風藥之潤劑，具有祛風濕、清濕熱、止痹痛的作用；川芎具有行氣開郁、祛風燥濕、活血止痛作用。白術與茯苓這一藥對健脾燥濕之功顯著，白術和中益氣，健脾除濕，茯苓淡滲利小便，味甘性平。根據聚類與關聯分析，C8蒼術、黃柏、防己、薏苡仁能夠清熱健脾利濕，而蒼術-黃柏，蒼術-黃柏-薏苡仁等亦為常用中藥組合；C13獨活、羌活、防風、牛膝能夠祛風除濕通絡。

機體素虛，感受寒邪，導致肢體關節疼痛加劇，遇寒痛減。寒為陰邪，其性凝滯，善主收引，易阻氣機，氣機不通則痛[9]。“寒者陽氣不足也，陽愈虛則寒愈甚”，基于這一認識，當溫陽散寒，此所謂“益水之源，以消陰翳”。“痛則不通,通則不痛”是中醫學對疼痛機制的基本認識。輕證用麻黃、桂枝、細辛等，重證用附子、川烏等[10]。桂枝以發汗解肌、溫經通陽化氣見長。正如《金匱要略心典》：“寒濕之邪，非麻黃、烏頭不能去。”附子乃大辛大熱之品，主入心、腎、脾經，最善溫腎氣、補元陽、祛寒濕、除痼冷，為溫里回陽、救逆固脫之要藥[11]。其氣味俱厚，走而不守，《本草經讀》記載：附子“火性迅速，無處不到”，可上助心陽通脈，中溫脾陽健運，下補腎陽益火[12]。合麻黃、細辛、防風為麻黃附子細辛湯的組成部分，為祛風散寒止痛的常用配伍。復雜網絡分析圖中可得黃芪、桂枝、白芍為黃芪桂枝五物湯的重要組成部分，具有益氣溫經，和血通痹之功。聚類分析中C15桂枝、白芍、甘草三者能夠調和營衛，關聯分析中桂枝、附子、白芍、細辛等常相配伍，具有祛風散寒止痛之效。

尪痹一病，每多邪氣夾雜，虛實互參，病情較為復雜。本研究運用數據挖掘方法，通過對中醫藥治療RA的處方進行探究，治療上多先扶正祛邪，用藥多為甘溫之品，多入脾(胃)經，如甘草、白芍、當歸、黃芪等。RA多由風寒濕之邪作祟，故常配伍活血化瘀、祛風除濕、溫陽散寒之類，為其臨床用藥提供了參考和啟示，以期在RA的治療上取得進展。